Zöliakie

Die Zöliakie ist eine Autoimmunerkrankung die durch das in vielen Getreidesorten (Weizen, Roggen, Gerste etc.) vorkommende Gluten ausgelöst wird. Sie tritt bei entsprechend genetisch prädisponierten Personen auf und führt zu einer lebenslangen Enteropathie. Es handelt sich somit nicht um eine Allergie. Das Autoantigen bei der Zöliakie ist die Gewebetransglutaminase des Dünndarms im Komplex mit dem über die Nahrung aufgenommenen Gluten. Da nur die HLA-Moleküle DQ2, DQ7 oder DQ8 das Gluten binden und dem Immunsystem präsentieren können, können auch nur Träger dieser HLA-Merkmale erkranken. Die Erkrankung ist mit einer Prävalenz von 1:200 bis 1:500 nicht selten.

Pathogenese der Zöliakie

Das über die Nahrung aufgenommene Gluten (Gliadin) wird durch gastrointestinale Enzyme abgebaut. Die dabei entstehenden Gliadinpeptide passieren die Dünndarmschleimhaut und werden dort von der Gewebetransglutaminase (tTg) deamidiert. Diese deamidierten Gliadinpeptide im Komplex mit der körpereigenen Gewebetransglutaminase werden von antigenpräsentierenden Darmwandmakrophagen aufgenommen und den T-Lymphozyten präsentiert. Die dadurch aktivierten Gliadin-spezifischen T-Helferzellen sezernieren Zytokine (Interleukin-2, Interferon-γ und Tumornekrosefaktor-α), die die Expression von Mukosa-schädigenden Matrixmetalloproteinasen induzieren und direkt (z.B. über Apoptoseinduktion) eine Schleimhautschädigung verursachen. Zudem produzieren aktivierte B-Zellen Antikörper gegen deamidiertes Gliadin und Gewebetransglutaminase. Diese Antikörper werden bei der Labordiagnostik nachgewiesen.

Abb.: Gliadinpeptide im Komplex mit der körpereigenen Gewebetransglutaminase werden an die HLA-Moleküle DQ2, DQ7 oder DQ8 gebunden und aktivieren Gliadin-spezifische T-Zellen. Die Folge ist eine chronische Entzündung der Darmschleimhaut.

Die Gluten-induzierte chronische Entzündung der Dünndarmschleimhaut bedingt eine vielseitige Klinik.

Bei den Erkrankten kommt es zu einer chronischen Entzündung der Dünndarmschleimhaut, zur Zottenatrophie und Kryptenhypertrophie. Die daraus resultierenden klinischen Manifestationen reichen von asymptomatischen oder milden bis hin zu schweren Verlaufsformen. Die Patienten mit typischen Symptomen stellen nur die Spitze des Eisberges dar. Die folgenden Symptome können bei Zöliakie-Patienten auftreten:

Allgemein

Gewichtsverlust, Müdigkeit, Gedeihstörungen, Anämie

Magen-Darm-Trakt

Blähbauch, Durchfall, Übelkeit, Bauchschmerzen, Erbrechen

Muskel- und Skelettsystem

Arthralgie, Myalgie, Osteoporose, Krämpfe

Haut und Haar

Ödeme, Dermatitis herpetiformis, Haarausfall

Mundhöhle

Aphtöse Stomatitis, Zahnschmelz-Hypoplasie, Zungenbrennen

Endokrines System

Infertilität, wiederholter Abort

Zöliakie-Patienten tragen eines der HLA-Merkmale HLA-DQ2, DQ7 oder DQ8.

Nachweislich können nur die HLA-Moleküle DQ2, DQ7 und DQ8 Gliadinpeptide präsentieren. Somit ist es unmöglich, eine Zöliakie zu entwickeln, wenn man nicht eines der genannten HLA-Merkmale besitzt. Die Untersuchung auf HLA-DQ2/DQ7/DQ8 ist daher ausgesprochen wertvoll für den Ausschluss einer Zöliakie.

Bestimmte Erkrankungen werden bei Zöliakie-Patienten bis zu zehnmal häufiger gefunden als in der Normalbevölkerung.

Vor allem autoimmune Erkrankungen sind sehr eng mit der Zöliakie assoziiert. Bei gemeinsamem Auftreten ist die Zöliakie oftmals asymptomatisch:

Autoimmunerkrankungen:

  • Dermatitis herpetiformis Duhring
  • primär biliäre Zirrhose
  • Psoriasis
  • Kollagenosen (Sjögren-Syndrom; Systemischer Lupus erythematodes)
  • Autoimmunhepatitis
  • Diabetes mellitus Typ1
  • Autoimmun-Thyreoiditis
  • Addison-Syndrom


Weitere Erkrankungen bzw. Symptomkomplexe:

  • Down- oder Turner-Syndrom
  • Morbus Crohn
  • Colitis Ulcerosa
  • Osteoporose
  • Migräne
  • Epilepsie
  • Reizdarmsyndrom
  • Depressionen und Angststörungen
  • Asthma bronchiale
  • Transaminasenerhöhungen
  • Selektiver IgA-Mangel

Diagnostik der Zöliakie

Wie aus der Pathophysiologie der Zöliakie hervorgeht, handelt es sich um einen genetisch determinierten, T-Zell-vermittelten, chronisch-entzündlichen autoimmunen Prozess, der gegen Dünndarmgewebe gerichtet ist. Somit umfasst das diagnostische Spektrum serologische, genetische und histologische Untersuchungen.
Serologische Laboruntersuchungen haben einen hohen  Stellenwert. Sehr sensitive serologische Antikörpernachweise ermöglichen nicht nur die Diagnose der Zöliakie sondern eignen sich darüber hinaus auch zur Verlaufskontrolle.
Folgende Antikörperbestimmungen stehen zur Verfügung:

  • Antikörper gegen Gewebetransglutaminase IgG / IgA
  • Antikörper gegen Endomysium IgG / IgA
  • Antikörper gegen deamidiertes Gliadin IgG / IgA

Endomysium- und Transglutaminase-IgA-Ak sind sehr spezifische Marker für das Vor liegen einer Zöliakie und mit der Kombination dieser zwei Analysen lässt sich eine hohe Sensitivität (~100%) und Spezifität (~100%) in der Zöliakie-Diagnostik erreichen

Daran sollte gedacht werden:

  • Bis zu 6 % der Zöliakiepatienten haben einen IgA-Mangel.
    In diesen Fällen sind die IgA-Ak-Bestimmungen falsch negativ und können deshalb nicht zur Beurteilung herangezogen werden. Um das zu erkennen, sollte das Ge- samt-IgA immer parallel bestimmt werden.
    Bei bekanntem IgA-Mangel sollte die Bestimmung der jeweiligen IgG-Ak erfolgen, wobei dann zusätzlich zur Untersuchung auf Endomysium- und Transglutaminase-IgG-Ak auch die Untersuchung auf die IgG-Ak gegen deamidiertes Gliadin empfohlen wird.
  • Unter Gluten-freier Kost fallen die Antikörper-Titer ab.
    Daher hat die Serologie (ebenso wie die endoskopische Untersuchung) unter Diät nur eine eingeschränkte Aussagekraft. Vor der Blutentnahme sollte deshalb eine genaue Ernährungsanamnese erfolgen.
  • Die Diagnose kann ohne Biopsie gestellt werden.
    Bisher wurde bei positiven Antikörpernachweisen eine Diagnosesicherung mittels Dünndarmbiopsie (Histologie) empfohlen. Nach der neuen S2k-Leitlinie kann in einigen Fällen die Zöliakiediagnose auch ohne Biopsie gestellt werden, wenn neben deutlich positiven serologischen Befunden eines der HLA-Merkmale DQ2, DQ7 oder DQ8 vorliegt.

HLA-Typisierung bei Zöliakie

Der Nachweis der Zöliakie-Prädispositions-Allele HLA-DQ2, DQ7 und DQ8 dient neben der Erkennung von Risikopatienten vor allem dem Ausschluss einer Zöliakie. Das ist möglich, da die genannten HLA-Merkmale eine zwingende Voraussetzung für eine Zöliakie sind (99% der Zöliakie-Patienten tragen eines der o.g. HLA-Merkmale). Das Auftreten einer Zöliakie ist nahezu unmöglich bei Patienten, die diese HLA-Merkmale nicht tragen. Die HLA-Bestimmung wird nicht durch Diätmaßnahmen beeinflusst.

Die Erkenntnis, dass die Zöliakie die am stärksten HLA-assoziierte Erkrankung ist, hat 2012 zu einer neuen Leitlinie der ESPGHAN (Europäischen Gesellschaft für Pädiatrische Gastroenterologie und Ernährung) und 2014 zu einer S2k-Leitlinie der Deutschen Gesellschaft für Gastroenterologie, Verdauungs- und Stoffwechselerkrankungen geführt. Die Leitlinien haben die HLA-Untersuchung als neuen diagnostischen Parameter aufgenommen. Bei den empfohlenen diagnostischen Algorithmen unterscheiden die Leitlinien zwischen zwei Patientengruppen:

  1. Patienten mit Zöliakie-Symptomen
  2. Asymptomatischen Zöliakie-Risikopatienten

Bei Zöliakie-symptomatischen Patienten kann bei positivem Ergebnis im HLA-Test die Diagnose Zöliakie auch ohne Biopsie gestellt werden, wenn die folgenden Voraussetzungen erfüllt sind:

  • klassische (gastrointestinale) Manifestation
  • 10-fach über dem Grenzwert erhöhte Transglutaminase-IgA-Ak-Titer
  • Bestätigung der Seropositivität durch positiven Endomysium-Antikörper (≥ 1 : 5 IFT)
  • klinische und serologische Remission unter gluten-freier Diät

Abb. 2: Diagnostisches Vorgehen bei klinischem Verdacht auf Zöliakie nach den ESPGHAN-Kriterien 2012 und der neuen S2k-Leitlinie 2014.

Bei Patienten mit erhöhtem Zöliakie-Risiko, aufgrund der zuvor genannten Erkrankungen, und bei Verwandten ersten Grades von Zöliakie-Erkrankten, sollte die Diagnostik mit der HLA-Bestimmung beginnen, da bei einem negativen HLA-Ergebnis die oft wiederholt durchgeführten Screenings auf die Antikörper nicht mehr notwendig sind. Bei positivem HLA-Befund sollten alle zwei bis drei Jahre die Transglutaminase-IgA-Ak bestimmt werden.

Abb. 3: Diagnostisches Vorgehen bei asymptomatischen Zöliakie-Risikopatienten nach den ESPGHAN-Kriterien 2012 und der neuen S2k-Leitlinie 2014.

Material

Antikörperbestimmung: 5 ml Serum (auch für mehrere Ak-Bestimmungen ausreichend)
HLA-Genotypisierung: 2 ml EDTA-Blut
Der Transport der Blutprobe ins Labor ist nicht zeitkritisch und kann auch per Post erfolgen.
Für die genetische Untersuchung benötigen wir die Einverständniserklärung des Patienten. Für weitere Fragen erreichen Sie uns unter der Tel.-Nr. 030 77001 220.

Abrechnung

Eine Abrechnung im kassen- und privatärztlichen Bereich ist für beide Untersuchungen gegeben.

Literatur

  • Brunner & Spalinger. Zöliakie im Kindesalter. Paediatrica  2005;16(3): 34.
  • Felber et al. 2014: S2k-Leitlinie Zöliakie, AWMF-Register-Nr. 021/021.
  • Kakinen et al. HLA-Typing in the diagnosis of Celiac Disease. Am J Gastroenterol 2002;97:695.
  • Husby et al. European Society for Pediatric Gasroenterology, Hepatology, and Nutrition guideline for the diagnosis of coeliac disease. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2012;54(1):136.