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Das freie Vitamin D erfasst den Vitamin-D-Status bei Schwangeren besser als das Gesamt-25-OH-Vitamin-D  
(Beitrag aus Newsletter April 2019)
Eine ausreichende Versorgung mit Vitamin D in der Schwangerschaft ist wichtig für die werdende Mutter und das ungeborene Kind. Ein Mangel wird bis dato zumeist am 25-OH-Vitamin-D3 festgemacht, obwohl bekannt ist, dass wegen des Östrogen-vermittelten Anstiegs des Vitamin-D-bindenden Proteins der freie und biologisch aktive Vitamin D Anteil abfällt und dieses am Gesamt-25-OH-Vitamin-D (erfasst freies und gebundenen 25-OH-Vitamin-D) häufig nicht hinreichend erkennbar ist. In einer aktuellen Studie wurden bei 389 gesunden schwangeren Frauen neben dem 25-OH-Vitamin-D3 und dem freien Vitamin D auch Vitamin-D-Biomarker wie das Parathormon, Calcium und die Knochen-spezifische Alkalische Phosphatase sowie LDL, HDL und die Vitamine B6 und B12 im Serum gemessen (Tsuprykov et al., J Steroid Biochem Mol Biol. 2019; 190: 29-36.). Nur beim freien Vitamin D, nicht aber beim Gesamt-25-OH-Vitamin-D zeigte sich die erwartete negative Korrelation zum Gestationsalter und die positive Korrelation zum Calciumspiegel der Frauen. Während sich beim Parathormon bei beiden Vitamin-D-Parametern eine vergleichbare signifikante Korrelation zeigte, war diese bei der Knochen spezifischen alkalischen Phosphatase sowie beim Vitamin B6 und Vitamin B12 statistisch deutlicher beim freien Vitamin D. Zudem zeigte sich nur beim freien Vitamin D eine positive Assoziation zum Adiponektin, zum LDL und zur LDL/HDL-Ratio. Die Autoren schlussfolgern, dass mit dem freien Vitamin D der tatsächliche Vitamin D-Status der Patientinnen besser und präziser nachweisbar ist als mit dem üblicherweise gemessenen Gesamt-25-OH-Vitamin-D3 (freies Vitamin D: Analyse 111, Schein „Spezielle Immundiagnostik“).

Vitamin K2 verändert den Fettsäurestoffwechsel im ZNS 
(Beitrag aus Newsletter April 2019)
Aktuelle Daten sprechen dafür, dass Vitamin K neben der Gerinnung nicht nur die viel beachteten Vitamin D abhängigen Effekte beeinflusst, sondern dass insbesondere Vitamin K2 auch Funktionen des zentralen Nervensystems reguliert (Tamadon-Nejad et al., Front Ag Neuroscience 2018; 10:1-13). Der Studie vorangegangen war die Beobachtung, dass Vitamin K2 (vor allem als MK-4) deutlich angereichert im Gehirn vorkommt und hier den Stoffwechsel komplexer Fettsäuren, der so genannten Sphingolipide, steuert. Sphingolipide sind Bausteine der Membranen von Neuronen und Gliazellen. Neue Forschungsergebnisse weisen ihnen vielfältige Funktionen im Gehirnstoffwechsel zu, u.a. in der Signaltransduktion, bei Neuron-Glia-Interaktionen sowie bei neuronaler Seneszenz und Degeneration. In der aktuellen Studie wurde in Ratten ein extra-hepatischer Vitamin-K-Mangel (d.h. ohne Beeinträchtigung der Gerinnung) experimentell induziert. Nach acht Wochen zeigten die Tiere in Verhaltenstests für Motorik und Kognition signifikante Abweichungen. Die anschließende biochemische Untersuchung des Gehirns ergab einen deutlichen Abfall des Vitamin-K2-Gehaltes und eine signifikant veränderte Sphingolipid-Zusammensetzung im präfrontalen Cortex, Hippocampus und Striatum. Diese Daten zeigen, dass ein Vitamin-K2-Mangel zumindest im Tiermodell mit strukturellen und funktionellen Veränderungen des ZNS einhergeht. Dies untermauert Hypothesen, dass auch im Menschen Störungen des Sphingolipidstoffwechsels neuronalen Beeinträchtigungen vorausgehen können. Klinische Studien zum Einsatz von Vitamin K2 in der Prävention oder Therapie neuronaler Erkrankungen stehen jedoch bisher aus. Labordiagnostisch empfiehlt sich zur Untersuchung des K2-Status der Biomarker ucOsteocalcin (Analyse 114, Schein „Spezielle Immundiagnostik“).

HFI-Diagnostik im Erwachsenenalter
(Beitrag aus Newsletter März 2019) 
Die hereditäre Fruktoseintoleranz ist eine Fruktose-Stoffwechselstörung, bei der hepatotoxische und Hypoglykämie-verursachende Metabolite entstehen. Ursache ist ein genetischer Defekt des Enzyms Aldolase-B, der im Labor nachgewiesen werden kann (Fruktoseintoleranz-Gentest). Die hereditäre Fruktoseintoleranz wird in vielen Fällen im Kleinkindalter diagnostiziert, allerdings bleibt eine HFI auch häufig bis ins Erwachsenenalter unbemerkt. Erst kürzlich wurde bei einer 33jährigen Patientin mit Schwindel und starkem Kopfschmerz immer nach der Nahrungsaufnahme eine neue Mutation im Aldolase-B-Gen identifiziert (Mendivil et al., SAGE Open Med Case Rep 2019; 7). Eine ambulante 72-stündige Überwachung des Blutglukosewertes ergab mehrfach kurze hypoglykämische Episoden, die nach strikt fruktosefreier Diät nicht mehr auftraten. Bei einer Unverträglichkeit von Fruktose muss zwischen einer genetische bedingten HFI und einer Fruktosemalabsorption unterschieden werden. Die Diagnostik der Fruktosemalabsorption erfolgt mittels H2-Atemtest. Bei einer unerkannten HFI kann eine Belastung mit Fruktose zu lebensbedrohlichen Stoffwechselkrisen führen. Daher sollte vor der Durchführung eines Belastungstestes eine hereditäre Fruktoseintoleranz ausgeschlossen werden (anamnestisch oder mittels HFI-Gentest, Analyse 162 Schein „Spezielle Immundiagnostik“).

FABP2 korreliert mit „Leaky gut“ und depressiver Symptomatik
(Beitrag aus Newsletter März 2019)
Es gibt zunehmend Hinweise darauf, dass Entzündung mit depressiven Erkrankungen in Zusammenhang steht, wobei die zugrunde liegende Pathologie bisher noch nicht vollends aufgeklärt ist. Eine schwedische Arbeitsgruppe ist in einer aktuellen Studie dem möglichen Einfluss einer gesteigerten Darmpermeabilität nachgegangen (Ohlsson et al. Acta Psychiatr Scand 2019; 139: 185-193). Hierzu wurde die Darmpermeabilität von Patienten mit schwerer Depression und einer gesunden Kontrollgruppe anhand des Biomarkers FABP2 („fatty acid binding protein-2“) verglichen. Depressive Patienten zeigten deutlich höhere FABP2-Spiegel als die gesunde Kontrollgruppe. Hohe FABP2-Level korrelierten zudem mit der Schwere der suizidalen Symptome. So zeigte eine Untergruppe an suizidalen Patienten signifikant höhere FABP2-Werte sogar im Vergleich zur Gruppe der depressiven Patienten ohne Historie eines Selbstmordversuches. Die FABP2-Werte korrelierten darüber hinaus mit dem proentzündlichen Zytokin IL-6. Die vorliegenden Daten unterstreichen die Bedeutung entzündlicher Pathogenesen für depressive Symptomatiken zumindest für eine Untergruppe an Patienten. Ferner untermauern sie die Aussagekraft des FABP2 als nicht-invasive, einfache Serumanalyse der Darmintegrität (Analyse 182, aktualisierter Schein „Spezielle Immundiagnostik“).

Neue Daten zur immunologischen Bedeutung von hohem Gesamt-IgE 
(Beitrag aus Newsletter Februar 2019) 
Basophile Granulozyten zirkulieren in der peripheren Blutbahn und übernehmen eine wichtige Rolle in der Regulation IgE-assoziierter allergischer Erkrankungen, wie z.B. der Urtikaria und der Atopischen Dermatitis. Wie die gewebsständigen Mastzellen tragen auch die Basophilen Granulozyten auf ihrer Oberfläche hoch-affine IgE-Rezeptoren. Die Vernetzung von an ihren Rezeptor gebundenen IgE-Antikörpern (IgE-AK) mit dem entsprechenden Allergen führt zur unmittelbaren Ausschüttung von verschiedenen entzündlichen Botenstoffen, wie z.B. Histamin und Leukotrienen. Es ist bereits beschrieben, dass hohe IgE-AK-Konzentrationen Mastzellen auch ohne zusätzliches Allergen aktivieren können. Eine aktuelle Publikation zeigt diese Beobachtung nun in vitro auch für die peripheren Basophilen Granulozyten (Yanase et.al; Int J Mol Sci. 2018; 20, 45). In der Studie wurden die an den Rezeptoren gebundenen IgE-Ak auf den isolierten Basophilen zunächst weitestgehend befreit, um dann gezielt mit verschiedenen Konzentrationen von IgE-AK zu konfrontieren. IgE-AK-Konzentrationen von > 1µg/ml führten dabei direkt zur vermehrten Ausschüttung von Histamin. Des Weiteren konnten sowohl morphologische Veränderungen der Basophilen als auch eine erhöhte Expression des Aktivierungsmarkers CD203c beobachtet werden. Physiologische Mengen des Zytokins IL-3 verstärkten dabei diesen Effekt.

Somit weisen die Ergebnisse darauf hin, dass ein hohes Gesamt-IgE zumindest in vitro selbst ohne Allergenexposition die Basophilen Granulozyten aktivieren kann. Dieser Mechanismus könnte zur Pathogenese von Atopischer Dermatitis (AD) und chronischer, spontaner Urtikaria (CSU) beitragen. Im Vergleich zu gesunden Kontrollen zeigen nämlich sowohl AD- als auch CSU-Patienten häufig ein signifikant erhöhtes Gesamt-IgE (Analyse 191, Schein „Spezielle Immunologie“). Proportional dazu werden auch erhöhte Level des IgE-Rezeptors auf der Oberfläche der Basophilen gefunden, weshalb die Basophilen von diesen Patienten eventuell sogar noch sensitiver gegenüber hohen IgE-AK-Konzentrationen sind.

Mögliche Ursache für rezidivierende Tonsillitiden entdeckt 
(Beitrag aus Newsletter Februar 2019)
Mandelentzündungen oder Angina durch Gruppe-A-Streptokokken gehören zu den weltweit häufigsten Infektionen im Kindesalter. Bei einigen Kindern kommt es zu einer rezidivierenden Form der Streptokokken-Angina, die dann häufig eine Indikation für eine Tonsillektomie darstellt. In einer aktuellen Studie wurde daher der Frage nachgegangen, ob möglicherweise immunologische Faktoren für die wiederkehrende Infektion verantwortlich sein könnten. Die Wissenschaftler aus Kalifornien haben dazu systematisch Gewebeproben und Blut von Patienten untersucht, bei denen entweder wegen einer rezidivierenden Streptokokken-Tonsillitis oder aus anderen Gründen eine Tonsillektomie durchgeführt werden musste (Dan et al., Sci Transl Med. 2019; 11: 478). Hierbei zeigte sich, dass die Kinder mit rezidivierender Angina kleinere Lymphfollikel in ihren Tonsillen aufwiesen als die entsprechenden Kontrollpersonen. Begleitet wird dies von einer Verringerung einer bestimmten Subpopulation von T-Zellen, den sogenannten follikulären T-Helfer-Zellen. Diese sind darauf spezialisiert, den B-Zellen in den Lymphfollikeln die entsprechende T-Zell-Hilfe zu vermitteln, die für das Überleben und die Antikörperproduktion essentiell ist. Dementsprechend war auch die Antikörperantwort gegen Antigene der Streptokokken vermindert.

Als Ursache für diese Veränderungen konnten die Wissenschaftler einen äußerst interessanten Mechanismus aufdecken: Bei Patienten mit rezidivierender Tonsillitis kommt es durch die Wirkung eines Exotoxins der Streptokokken zu einer „Umprogrammierung“ der follikulären T-Helfer-Zellen. Diese umprogrammierten Zellen fungieren dann als Killerzellen und sind in der Lage, die B-Zellen in den Keimzentren abzutöten. Die Umprogrammierung scheint spezifisch bei den Patienten mit rezidivierender Angina stattzufinden. Warum kommt es dann nicht bei allen Patienten zu den beschriebenen Änderungen der Immunabwehr? Die Daten deuten auf eine Beteiligung genetischer Faktoren hin, insbesondere des HLA-Systems. Für einen prädiktiven Einsatz der HLA-Typisierung wären jedoch zunächst umfangreiche klinische Verlaufsstudien erforderlich. Dennoch stellt der beschriebene Pathomechanismus bereits heute ein eindrucksvolles Beispiel so genannter „Gen-Umwelt-Interaktionen“ dar.

Parodontitis-Therapie zur Prävention systemischer Entzündung?
(Beitrag aus Newsletter Januar 2019) 
Aggregatibacter actinomycetemcomitans (Aa), ein Bakterium der Mundflora, das als hochpathogener Erreger der Parodontitis gilt, wurde in verschiedenen Studien mit der Pathogenese der rheumatoiden Arthritis (RA) in Verbindung gebracht. Das vom Erreger ausgeschiedene Leukotoxin A ist ein wichtiger Virulenzfaktor bei Parodontitis und erzeugt in Neutrophilen citrullinierte Autoantigene. Citrullinierung tritt zwar physiologisch im Rahmen von Apoptose oder bei Entzündungen auf, citrullinierte Peptide können jedoch vom Immunsystem als „fremd“ erkannt und durch Autoantikörper angegriffen werden, so auch bei der RA. Eine aktuelle Publikation schildert nun den Fall eines Patienten mit refraktärer RA, bei dem eine zunächst unerkannte Aa-vermittelte Endokarditis festgestellt wurde (Mukherjee et al., Front Immunol. 2018; 9: 2352). Neben den RA-typischen Beschwerden zeigten Laboruntersuchungen den Nachweis eines hochgradig leukotoxischen Stamms von Aa, deutlich positive anti-citrullinierte Protein/Peptid-Antikörper (ACPA) und RA-prädisponierende HLA-Merkmale. Nach Einleitung einer Antibiotikatherapie kam es zu einer völligen Remission der Gelenkbeschwerden sowie zu einem Abfall der ACPA. Die Ergebnisse untermauern die bekannte Assoziation zwischen Parodontitis und RA und sprechen dafür, dass die Parodontitis-Therapie in der Prävention systemischer Entzündungserkrankungen eine Rolle spielen sollte. Labordiagnostisch erfolgt der Nachweis von Parodontis-Markerkeimen in der Sulkusflüssigkeit der Zahntaschen (Analyse 15, Schein „Zahnmedizin“). Für die RA-Frühdiagnostik empfehlen wir die Laboruntersuchung der Autoantikörper (CCP-AAk, MCV-AAk, RF) und der HLA-Merkmale (DR1/DR4-Shared epitope) (Analysen 288-291, Schein „Spezielle Immundiagnostik“).

Charakteristische Metallanreicherung in Gemüsesorten
(Beitrag aus Newsletter Januar 2019) 
Eine aktuelle Veröffentlichung geht der Bioakkumulation toxischer Metalle in Agrarprodukten nach (Gupta et al., Sci Total Environ 2019; 651: 2927-2942). Neben Bodeneigenschaften (wie pH-Wert, Redoxpotential, Gehalt an Tonerde) spielen dabei charakteristische Eigenschaften der angebauten Pflanzen eine zentrale Rolle: Salat z. B. reichert typischerweise Cadmium, Quecksilber, Nickel und Blei an (>Faktor 1000 gegenüber dem Bodengehalt). Spinat akkumuliert vor allem Cadmium (2000x höherer Gehalt als im Boden), Endivien Blei und Nickel (>Faktor 2000). Daher können selbst bei vegetarischer Ernährung toxische Metalle mit der Nahrung aufgenommen werden und zu einer im Blut messbaren Belastung führen. Dies entspricht der Beobachtung, dass auch Patienten ohne besondere Expositionsrisiken (wie Rauchen, Konsum von Meeresfrüchten, Amalgam, berufliche Exposition u. a.) im Blut erhöhte Konzentrationen toxischer Metalle aufweisen können. Zu den wesentlichen anthropogene Quellen von Metallkontaminationen des Bodens zählt neben landwirtschaftlich genutzten Chemikalien auch der Niederschlag von Industrieemissionen mit dem Regen. Letztere Kontaminationsquelle ist auch in der ökologischen Landwirtschaft unvermeidbar. Zur Überprüfung möglicher Metallbelastung aus regelmäßig verzehrten Nahrungsmitteln empfehlen wir die Untersuchung der Metallkonzentrationen im EDTA- oder Heparinvollblut (gezielte Einzelbestimmungen sind als GKV-Leistung möglich; als Privat- oder Selbstzahlerleistung auch im Profil „Toxische Metalle“ oder als toxische Antagonisten im Mineralstoffprofil).

TGF-β und Treg-Zellen als prognostische Marker bei hepatozellulärem Karzinom
(Beitrag aus Newsletter Dezember 2018)
Der Transforming growth factor beta (TGF-β) ist ein Schlüsselzytokin regulatorischer T-Zellen (Tregs). Tumor-assoziiertes TGF-β bremst die Immunantwort des Organismus durch verschiedene Mechanismen, z. B. die Differenzierung von Th1-Zellen zu Th2-Zellen sowie auch die Hemmung der Funktionen von zytotoxischen CD8+ T-Lymphozyten und Natürlichen Killer (NK)-Zellen. Die Arbeitsgruppe um Yang An und Kollegen hat sowohl den TGF-β-Serumspiegel sowie den Anteil TGF-β-produzierender Tregs in Patienten mit hepatozellulärem Karzinom (HCC) untersucht. Sie konnten nachweisen, dass die TGF-β-Serumspiegel und der Prozentsatz von TGF-β+ Tregs im peripheren Blut von HCC-Patienten deutlich höher liegt im Vergleich zur Kontrollgruppe. Die Patienten mit erhöhtem TGF-β und erhöhten Treg-Zellen im Blut hatten eine signifikant reduzierte 5-Jahres-Überlebensrate. Die Ergebnisse zeigten, dass ein hoher TGF-β-Serumwert und hohe Zahlen an TGF-β+ Treg-Zellen als Marker für die Vorhersage einer schlechten Prognose bei HCC-Patienten dienen können. Beide Marker könnten demnach genutzt werden, um den Effekt immunstimulierender und immunmodulierender therapeutischer Maßnahmen zu kontrollieren. Die Ermittlung des TGF-β Wertes im Serum sowie die Bestimmung der Treg-Zellen ist im Labor möglich (TGF-β: Analyse 70; Treg-Zellen: Analyse 8 oder im Rahmen der Quantitativen Immunprofile, Analysen 3, 4 oder 5; Schein „Spezielle Immundiagnostik“).

Diaminooxidase-Substitution bei chronischer Urtikaria?
(Beitrag aus Newsletter Dezember 2018) 
Die Diaminooxidase (DAO) ist ein Abbauenzym des Histamins. Verschiedene Studien haben die DAO-Aktivität sowohl mit Migräne als auch mit atopischer Dermatitis in Zusammenhang gebracht. Da Histamin darüber hinaus im Pathomechanismus chronisch spontaner Urtikaria eine Schlüsselrolle spielt, untersuchte kürzlich eine italienische Arbeitsgruppe, ob eine DAO-Substitution die Symptomatik abmildern kann (Yacoub et al., Int Arch Allergy Immunol 2018; 176: 268–71). In einer doppel-blinden, Placebo-kontrollierten Crossover-Studie an 22 Patienten wurde gezeigt, dass bei zuvor niedriger DAO-Aktivität die 30-tägige Gabe eines DAO-Präparates zu signifikanter klinischer Besserung führte (gemessen über den 7-Tage Urtikaria-Aktivitätsscore, UAS-7). Darüber hinaus konnten Patienten unter DAO-Therapie die tägliche Einnahme von Anti-Histaminika leicht reduzieren. Die vorliegenden Ergebnisse deuten darauf hin, dass eine DAO-Substitution für Urtikaria-Patienten mit niedriger DAO-Aktivität zukünftig einen Therapieansatz darstellen könnte. Eine Bestätigung der Ergebnisse in einer größeren Studienpopulation steht noch aus. Labordiagnostisch empfehlen wir stets, statt der herkömmlichen Konzentrationsbestimmung, die Aktivität der DAO zu untersuchen (Analyse 167, Schein „Spezielle Immundiagnostik“; auch auf Überweisungsschein). Weitere Informationen zur Histaminintoleranz können Sie unserer Diagnostikinformation entnehmen.

Primäre Laktoseintoleranz erhöhte das Frakturrisiko 
(Beitrag aus Newsletter November 2018) 
Die primär adulte Laktoseintoleranz ist der weltweit häufigste Enzymmangel. Normalerweise nimmt die Produktion des Milchzuckerspaltenden Enzyms Laktase wie bei allen Säugetieren auch beim Menschen nach der Abstillphase ab. In Europa ist als Anpassung an den lebenslangen Verzehr von Laktose (Milchzucker) die Mutation C-13910T entstanden. Das T-Allel geht mit einer Laktasepersistenz einher. Ca. 20 % unserer Bevölkerung tragen diese schützende Variante jedoch noch nicht und entwickeln daher im Verlaufe des Lebens eine sogenannte primäre Laktoseintoleranz (C/C-Träger). In einer Vielzahl von Studien wurde die Assoziation des C-13910TPolymorphismus zur Knochendichte untersucht. Einer Metaanalyse, die über 8800 Patienten beinhaltet, zeigt jetzt, dass das mit einer Laktasepersistenz einhergehende T-Allel mit einer signifikant höheren Knochendichte und einem geringeren Frakturrisiko einhergeht (Wu et al., Journal of Genetics 2018, 96: 993-1003). Die Autoren postulieren, dass Patienten ohne das T-Allel aufgrund der dann manifesten Laktoseintoleranz keine Milchprodukte verzehren und dadurch eine für den Knochenstoffwechsel wichtige Calciumquelle entfällt. Daher empfiehlt sich bei Patienten mit primärer Laktoseintoleranz (C/C-Träger) eine Überwachung der Calciumversorgung (Calcium, Parathormon). Heute wissen wir, dass als Anpassung an den lebenslangen Verzehr von Milchzucker weitere genetische Varianten entstanden sind, die ebenfalls eine Laktasepersistenz sicherstellen. Die Analysetechnik am IMD erfasst alle genannten genetischen Varianten, so dass bei weiteren ca. 10 % der Patienten eine (andere) schützende Mutation festgestellt und die primär adulte Laktoseintoleranz sicher ausgeschlossen werden kann.

Einfluss des angeborenen Immunsystems auf die Toleranzentwicklung von Kindern mit Hühnerei-Allergie 
(Beitrag aus Newsletter November 2018) 
Die Prävalenz von Nahrungsmittelallergien bei Kleinkindern liegt laut Studien bei etwa 3 % für Erdnuss und 9 % für Ei. Während sich jedoch bei einigen Kindern eine Toleranz entwickelt, persistiert die Allergie bei anderen ein Leben lang. Die immunologischen Mechanismen, die der Entstehung einer Nahrungsmittelallergie bei Kindern sowie der späteren Toleranzentwicklung zu Grunde liegen, sind nach wie vor unklar. Eine im September diesen Jahres veröffentlichte Studie (Neeland et al., J Allergy Clin Immunol, 2018, 142: 857-64) untersuchte den Einfluss von Parametern des angeborenen Immunsystems in einer Kohorte von 36 einjährigen Kindern mit provokationsbestätigter Hühnerei-Allergie. Die Kontrollgruppe (18 Kinder) hatte keine Nahrungsmittelallergie. Die Studie zeigt, dass Kinder mit Ei-Allergie eine signifikant höhere Anzahl zirkulierender Monozyten und myeloider dendritischer Zellen (mDC) aufweisen als gesunde Kinder. Auch ist die HLA-DR Expression auf den Monozyten der allergischen Kinder erhöht. Auffällig war, dass bei Kindern, die später eine Toleranz entwickelten, ausschließlich die Zahl der klassischen Monozyten erhöht war, nicht jedoch die Zahl der mDC oder anderer Monozyten-Populationen. Außerdem zeigten nur Kinder mit im Verlauf persistierender Ei-Allergie eine erhöhte basale und Endotoxin-stimulierte Produktion proinflammatorischer Zytokine (IL-1β, IL-8 bzw. TNF-α, IL-8). Da ein früher Vitamin D-Mangel bereits mit einem erhöhten Risiko für die Entwicklung von Ekzemen, Asthma und Nahrungsmittelallergien assoziiert ist, untersuchten die Autoren auch einen möglichen Zusammenhang zum 25-OH-Vitamin-D-Serumspiegel. Tatsächlich wiesen Kinder mit persistierender Ei-Allergie häufiger einen Vitamin-D-Mangel auf als Kinder, die später eine Toleranz entwickelten (54 % vs. 13 %). Ob Vitamin D-Supplementierung oder ein vermehrter Aufenthalt im Freien einen wirksamen Ansatz für Kleinkinder mit Typ I-Allergien darstellt, wäre in prospektiven Studien zu prüfen. 

Vitamin-D-Mangel kann eine Ursache für die Akkumulation von Advanced glycation endproducts (AGE) sein.
(Beitrag aus Newsletter Oktober 2018) 
In einer holländischen Kohortenstudie mit mehr als 2700 Patienten (Rotterdam Study) wurde gezeigt, dass die Akkumulation von AGEs im Gewebe vom Serumspiegel des 25-OH-Vitamin-D3 abhängt. Die Gewebebelastung mit AGEs wurde prospektiv mittels nicht-invasiver Autofluoreszenze-Analyse über einen Zeitraum von bis zu 11 Jahren nach Analyse des Serum-Vitamin-D bestimmt. Auch bei statistischer Berücksichtigung aller zusätzlicher Risikofaktoren für eine AGE-Erhöhung (z. B. Diabetes, Nierenschäden, Ernährung, Raucherstatus) zeigte sich, dass ein niedriges 25-OH-Vitamin-D mit einer verstärkten AGE-Belastung einhergeht. Der 25-OH-Vitamin-D-Spiegel wird somit als unabhängiger Risikofaktor für die AGE-Bildung und/oder –Akkumulation angesehen (Chen et al., Eur J Epidemiol. 2018, Sep 25.). Als Erklärung für den Effekt werden von den Autoren die antioxidativen und antiinflammatorischen Wirkungen des Vitamin D angeführt aber auch die Tatsache, dass 25-OH-Vitamin-D den Serumspiegel des löslichen AGE-Rezeptors (sRAGE) ansteigen lässt, was wiederum die Elimination der AGEs fördert (Irani et al., J Clin Endocrinol Metab. 2014; 99: E886-90). AGEs und 25-OH-Vitamin-D können im Serum bestimmt werden (Analysen 72 und 11, Schein „Spezielle Immunologie“).

Was macht ein Allergen zum Allergen?
(Beitrag aus Newsletter Oktober 2018)
Aeroallergene, gegenüber denen häufig eine Sensibilisierung besteht, haben bestimmte gemeinsame Eigenschaften. Es handelt sich in der Regel um relativ kleine Moleküle, was ihr Eindringen in die Atemwege erleichtert. Darüber hinaus weisen viele Allergene eine Proteaseaktivität auf. Dies hat zu der Hypothese geführt, dass die Proteaseaktivität möglicherweise das Signal ist, das die für eine Allergieentstehung notwendige Th2-Antwort induziert. Eine kürzlich in der Zeitschrift „Nature Immunology“ publizierte Arbeit ging dieser Frage weiter nach (Cayrol et al., Nat Immunol. 2018; 19: 375-385). Wissenschaftler der Universität Toulouse haben untersucht, inwiefern Allergene Interleukin (IL-) 33 aktivieren können, ein Zytokin aus der IL-1-Familie, das von Gewebezellen gebildet wird. IL33 ist ein potenter Trigger für eine Th2-Immunantwort und stellt eines der wesentlichen Suszeptibilitätsgene für Asthma dar. IL-33 liegt präformiert in den Zellen vor und wird bei Zellschädigung freigesetzt. Es dient somit als „Alarmin“ bei Gewebeschädigungen. Die Arbeitsgruppe konnte nachweisen, dass Allergenextrakte (Pilze, Hausstaubmilbe und Pollen) zu einer Spaltung des IL-33-Moleküls führen. Die resultierende Form des IL-33 weist eine 30fach höhere biologische Aktivität auf. Der aktivierende Effekt von Allergen-Proteasen auf IL-33 wurde in Zellkulturexperimenten bestätigt: Allegergenextrakte steigerten die biologische Aktivität des von gestressten Epithelzellen freigesetzten IL-33. Die Untersuchung eines Mausmodells zeigte, dass die proteolytische Reifung von IL-33 für die Entstehung einer allergischen Entzündung notwendig ist und bestätigte damit die Relevanz des Mechanismus in vivo. Zusammengefasst zeigen die Experimente schlüssig, dass IL-33 eine Art „Biosensor“ für die proteolytische Aktivität von Allergenen darstellt und dass seine Aktivierung die für Allergien notwendige Th2-Antwort entscheidend fördert. Damit wurde erstmalig eine mechanistische Erklärung zwischen den biochemischen Eigenschaften von Allergenen und der Allergie präsentiert.

Autoimmungastritis erhöht das Risiko von gastrischen Neoplasien 
(Beitrag aus Newsletter September 2018)
Immundysregulation spielt vermutlich eine pathogene Rolle sowohl bei der Entstehung von Autoimmunität als auch von Neoplasie. Das Review von Bizzaro et al. (Int. J. Mol. Sci. 2018; 19: E377) verweist auf zahlreiche Studien, die klare Hinweise darauf geben, dass die Inzidenz von gastrischen Neoplasien bei Patienten mit Autoimmun-Gastritis (AIG) höher ist als bei der Allgemeinbevölkerung. Dabei wurde die AIG sowohl mit der Entwicklung des intestinalen Typs (Magenkarzinom) als auch mit dem Typ I Magenkarzinoid in Zusammenhang gebracht. Studien deuten darauf hin, dass chronische Entzündungen die Magenzellen dazu anregen, inflammatorische Zytokine zu produzieren, die eine wichtige Rolle bei der Regulierung der Atrophie, Hyperplasie, Metaplasie und Progression zu Magenkrebs durch die hochregulierende Expression von Vorläuferzellen spielen.

Bei der AIG, einer organspezifischen Autoimmunerkrankung, kommt es durch eine chronische Entzündung der Magenschleimhaut zu einer atrophischen Gastritis, in deren Folge sich aufgrund eines Vitamin B12-Mangels eine perniziöse Anämie entwickeln kann. Da die AIG eine lange asymptomatische Phase vorweist, zählt sie zu den häufig unterdiagnostizierten Krankheiten mit einer geschätzten Prävalenz von bis zu 12 %, insbesondere im Alter. Bei Vorliegen anderer Autoimmunerkrankungen liegen die Zahlen sogar höher. Wir empfehlen bei Verdacht auf AIG die Bestimmung serologischer Marker wie Parietalzell- und Intrinsic-Faktor-Autoantikörper, Vitamin B12-bioaktiv und Holo-TC (Anforderungsschein „Spezielle Immundiagnostik“, Analysen 317, 318, 105a, 107).

Profilin, mehr als nur ein Marker für Kreuzsensibilisierungen 
(Beitrag aus Newsletter September 2018)
Profilin galt lange als nur geringfügig relevantes Allergen, das mit milden oralen Allergiesymptomen assoziiert ist, vorwiegend nach dem Genuss von Melone, Zitrusfrüchten, Banane und Tomate. Ein neuer Übersichtsartikel stellt jedoch Studiendaten vor, nach denen die klinische Relevanz einer Profilin-Sensibilisierung neu bewertet werden sollte (Rodríguez Del Río et al., J Investig Allergol Clin Immunol. 2018; 28: 1-12). So führte das Profilin der Melone (nPho d2) in einer Provokationsstudie bei rund 60 % der Grasspollen-Profilin sensibilisierten Erwachsenen in einer Region mit hoher Pollenbelastung zu systemischen Reaktionen. Aktuelle Studien sprechen dafür, dass Profilin auch als Inhalationsallergen eine Rolle spielen könnte. Etwa 70 % der Profilin-Sensibilisierten reagierten auf nasale, bronchiale und oculare Provokation mit den entsprechenden Symptomen. Sensibilisierungen auf das Lieschgras- bzw. Oliven-Profilin (Phl p 12 bzw. Ole e 2) sind mit einem erhöhten Asthmarisiko assoziiert. Da Profilin-Sensibilisierungen in der Regel zeitlich nach Sensibilisierungen auf Majorallergene entstehen, raten die Autoren zu einer frühzeitigen Hyposensibilisierung, um spätere Profilin-Kreuzsensibilisierungen zu verhindern. Eine Differenzierung von Major- und Nebenallergenen (z. B. Profiline) ist über die rekombinante Allergiediagnostik möglich (siehe Allergenverzeichnis). Die Kosten von bis zu 9 Einzelallergen-Bestimmungen pro Quartal werden von der GKV übernommen.

„TIGIT“ hemmt NK-Zellfunktion
(Beitrag aus Newsletter Juli/August 2018)
Eine neue Veröffentlichung in der renommierten Zeitschrift Nature Immunology beleuchtet die Funktion der Natürlichen Killerzellen (NK Zellen) in der Tumorabwehr (Zhang et al., Nature Immunoloy 2018; 19: 723-732). Im Fokus der Studie steht ein Rezeptor, der die NK-Zellfunktion hemmt. Dieser „TIGIT“ genannte Rezeptor (TIGIT: T cell immunoglogulin and immunoreceptor tyrosine-based inhibitory motif domain) wird auch von Tumor infiltrierenden NK-Zellen exprimiert. In Patienten mit Kolonkarzinom ging die TIGIT-Aktivierung mit einer „Erschöpfung“ der NK-Zellfunktion einher. Im Tumor-Mausmodell zeigte sich sogar eine signifikante Assoziation mit Tumorprogression. Wurde TIGIT durch spezifische Antikörper blockiert, stieg die gegen den Tumor gerichtete NK-Zellfunktion an, und das Tumorwachstum wurde gehemmt. Die Studiendaten weisen damit auf ein mögliches neues „drug target“ für die Tumortherapie hin und untermauern die Bedeutung der NK-Zellfunktion für die Tumorabwehr durch das Immunsystem des Patienten. Die NK-Zellfunktion kann im Labor gemessen werden (Analyse 12, Schein „Spezielle Immundiagnostik“).

Mistelpräparate beeinflussen nicht die Aktivität der CYP 450-Enzyme
(Beitrag aus Newsletter Juli/August 2018)
Mistelpräparate werden in der Krebstherapie eingesetzt, um die Therapie-bedingten Nebeneffekte zu senken. Darüber hinaus werden Mistelpräparaten immunstimulierende Effekte zugeschrieben. Die Kombination von Mistelpräparaten mit Chemotherapeutika wirft jedoch die Frage nach möglichen unerwünschten Arzneimittelinteraktionen auf. Eine im Dezember 2017 veröffentlichte Studie untersuchte daher potentielle Interaktionen zwischen den Mistelpräparaten Helixor® A, Helixor® M and Helixor® P mit den Cytochrom P450 (CYP) - Enzymen, über die viele Zytostatika (z. B. Taxane, Cyclophosphamide etc.) verstoffwechselt werden (Schink und Dehus, BMC Complementary and Alternative Medicine 2017; 17: 521). Die Ergebnisse zeigen, dass die untersuchten Mistelpräparate in isolierten Hepatozyten keine signifikante Induktion bzw. Inhibition (> 50 %) der CYP-Enzyme hervorrufen, selbst bei extrem hohen Dosen, die klinisch nicht zum Einsatz kommen. Die in vitro-Daten ergeben damit keinen Anhalt für pharmakologisch relevante Interaktionen von Mistelpräparaten mit den CYP-Enzymen und stützen die guten Erfahrungswerte einer kombinierten Therapie von klassischen Chemotherapeutika und Mistelpräparaten. Die individuelle Wirkung von Mistelpräparaten und anderen immunmodulierenden Substanzen auf T-Lymphozyten und NK-Zellen des Patienten kann im LTT-Immunstimulation (Analyse 31) und im NK-Zell-Modulatortest (Analyse 44, beide auf dem Schein „Spezielle Immundiagnostik“) untersucht werden.

Der LTT auf Endoprothesenmetalle bekommt zunehmend Aufwind 
(Beitrag aus Newsletter Juni 2018)
Endoprothesen zum Gelenkersatz werden zunehmend bei jüngeren Patienten angewendet. Damit sind vorauszusehende Liegezeiten von 30 Jahren und mehr keine Seltenheit mehr. In mehr als der Hälfte der Fälle werden bei Hüft- und Kniegelenken Implantate aus Edelstahl oder Kobalt-Basislegierungen verwendet. Beide Tatsachen führen zwangsläufig dazu, dass den Metallallergien, insbesondere der Kobaltallergie zunehmend Bedeutung beigemessen werden muss. Eine vorbeugende Testung mit dem Epikutantest (ECT) wird trotzdem bisher nicht empfohlen, weil die Gefahr besteht, dass über den Hauttest erst eine allergische Sensibilisierung beim Patienten induziert wird, zumal diese im ECT wegen der zeitlichen Latenz unerkannt bleibt. 
Es ist daher nicht überraschend, dass zunehmend Studien zum Nachweis von v.a. Kobalt- aber auch Chromallergien mittels Lymphozytentransformationstest (LTT) publiziert werden. Aktuell gibt es eine Veröffentlichung der Universitätsklinik Basel in der renommierten Zeitschrift Contact Dermatitis (Spoerri et al., 2018; 79: 31-33), die bei 54 Patienten die Ergebnisse des ECT mit einer zytofluorometrischen Variante des LTT vergleicht. Dabei zeigte sich eine signifikante Korrelation zwischen LTT und ECT bei einer Sensitivität von 52,6 % und einer Spezifität von 85,7 %. Die Autoren kommen zu dem Schluss, dass der zytofluorometrische LTT auf Kobaltchlorid bei eindeutig erhöhten Stimulationsindizes eine ausreichend relevante Information gibt und der LTT eine wertvolle Alternative zum ECT darstellt.

Eingriff in die Glykose zur Beeinflussung von Immunantworten 
(Beitrag aus Newsletter Juni 2018)
Seit einigen Jahren ist bekannt, dass Immunzellen (insbesondere T-Lymphozyten) nach ihrer Aktivierung Veränderungen im Stoffwechsel durchlaufen. Während ruhende T-Zellen ihren Energiebedarf aus der oxidativen Phosphorylierung (Krebs-Zyklus) decken, kommt es nach einer Aktivierung zu einer Heraufregulation der aeroben Glykolyse. Hierbei wird, auch in Gegenwart einer ausreichenden Sauerstoffversorgung der Zelle, Energie durch den Abbau von Glukose zu Laktat gewonnen (Gärung). Dieses Stoffwechselphänomen ist auch unter der Bezeichnung Warburg-Effekt bekannt und wurde zuerst bei Krebszellen beschrieben. Wissenschaftler der John-Hopkins-Universität aus Baltimore konnten jetzt zeigen, dass Fumarsäuredimethylester (auch Dimethylfumarat) in diesen Stoffwechselweg eingreift. Dimethylfumarat (DMF) wird zur Behandlung der Psoriasis und der Multiplen Sklerose (MS) eingesetzt. In der in der Zeitschrift „Science“ publizierten Arbeit (Kornberg et al., Science 2018; 360: 449-453) konnte die Arbeitsgruppe nachweisen, dass DMF und sein aktiver Metabolit das Enzym Glycerinaldehyd-3-Phosphat-Dehydrogenase (GAPDH) inaktivieren. GAPDH ist ein Enzym der Glykolyse, das den Reaktionsschritt katalysiert, bei dem die eigentliche Energiegewinnung beginnt. Die Inaktivierung der GAPDH durch DMF führt zu einer Hemmung der Glykolyse in aktivierten Makrophagen und T-Zellen. In Zellkulturexperimenten konnte nachgewiesen werden, dass eine Behandlung mit DMF die Differenzierung von proinflammatorischen Th1- und Th17-Zellen hemmt und die der antiinflammatorischen regulatorischen T-Zellen fördert. Auch in einem Krankheitsmodell der Multiplen Sklerose führte eine Hemmung der GAPDH zu einer Verminderung der Krankheitsschwere. Insgesamt konnte so erstmalig der Nachweis erbracht werden, dass sich Immunantworten über die Blockade von Stoffwechselwegen modulieren lassen und dass dies ein möglicher Wirkmechanismus von DMF bei der Behandlung der Psoriasis und der MS sein kann.

Die Länge der Einheilphase von Zahnimplantaten ist materialabhängig
(Beitrag aus Newsletter Mai 2018)
Die aktivierte Matrix-Metalloproteinase-8 (aMMP-8) ist eine Kollagenase und gilt als eines der destruktivsten Enzyme bei Parodontitis und Periimplantitis. In einer Studie nutzten die Autoren diesen Marker nun, um die inflammatorischen Prozesse während der Einheilphase an Zirkon- und Titanabutments zu vergleichen (Kumar et al., J Prosthet Dent. 2017, 118: 475-480). Die aMMP-8-Werte waren nach 1 und nach 3 Monaten im Gewebe um die Titanabutments statistisch signifikant höher im Vergleich zu den Werten um Zirkonaufbauten. Nach einem Jahr verschwanden jedoch die Unterschiede zwischen den beiden Implantatmaterialien. Diese Studie belegt, dass Titan aufgrund seiner Oberflächenbeschaffenheit anfänglich einen höheren Entzündungsreiz darstellt, was ein stärkeres „Gewebe-Remodelling“ in der Einheilphase bedingt. Dies erklärt möglicherweise die im Vergleich zu Zirkon kürzeren Einheilphasen. Die Angleichung des aMMP-8 nach einem Jahr spricht dafür, dass sich nach vollständiger Einheilung das Material-bedingte Periimplantitisrisiko zwischen beiden Implantatsystemen nicht grundsätzlich unterscheidet. Die bekannten immunologischen Unverträglichkeitsreaktionen auf Titanoxidpartikel treten vielmehr bei einer Untergruppe der Patienten in Abhängigkeit individueller Risikokonstellationen auf (im Labor bestimmbar über den Titanstimulationstest und den genetischen Entzündungsgrad, Analysen 251 und 252, Schein Spezielle Immundiagnostik).

Eingriff in die Glykose zur Beeinflussung von Immunantworten
(Beitrag aus Newsletter Mai 2018)
Seit einigen Jahren ist bekannt, dass Immunzellen (insbesondere T-Lymphozyten) nach ihrer Aktivierung Veränderungen im Stoffwechsel durchlaufen. Während ruhende T-Zellen ihren Energiebedarf aus der oxidativen Phosphorylierung (Krebs-Zyklus) decken, kommt es nach einer Aktivierung zu einer Heraufregulation der aeroben Glykolyse. Hierbei wird, auch in Gegenwart einer ausreichenden Sauerstoffversorgung der Zelle, Energie durch den Abbau von Glukose zu Laktat gewonnen (Gärung). Dieses Stoffwechselphänomen ist auch unter der Bezeichnung Warburg-Effekt bekannt und wurde zuerst bei Krebszellen beschrieben. Wissenschaftler der John-Hopkins-Universität aus Baltimore konnten jetzt zeigen, dass Fumarsäuredimethylester (auch Dimethylfumarat) in diesen Stoffwechselweg eingreift. Dimethylfumarat (DMF) wird zur Behandlung der Psoriasis und der Multiplen Sklerose (MS) eingesetzt. In der in der Zeitschrift „Science“ publizierten Arbeit (Kornberg et al., Science 2018; 360: 449-453) konnte die Arbeitsgruppe nachweisen, dass DMF und sein aktiver Metabolit das Enzym Glycerinaldehyd-3-Phosphat-Dehydrogenase (GAPDH) inaktivieren. GAPDH ist ein Enzym der Glykolyse, das den Reaktionsschritt katalysiert, bei dem die eigentliche Energiegewinnung beginnt. Die Inaktivierung der GAPDH durch DMF führt zu einer Hemmung der Glykolyse in aktivierten Makrophagen und T-Zellen. In Zellkulturexperimenten konnte nachgewiesen werden, dass eine Behandlung mit DMF die Differenzierung von proinflammatorischen Th1- und Th17-Zellen hemmt und die der antiinflammatorischen regulatorischen T-Zellen fördert. Auch in einem Krankheitsmodell der Multiplen Sklerose führte eine Hemmung der GAPDH zu einer Verminderung der Krankheitsschwere. Insgesamt konnte so erstmalig der Nachweis erbracht werden, dass sich Immunantworten über die Blockade von Stoffwechselwegen modulieren lassen und dass dies ein möglicher Wirkmechanismus von DMF bei der Behandlung der Psoriasis und der MS sein kann.

Ernährung beeinflusst den klinischen Verlauf der Parodontitis
(Beitrag aus Newsletter April 2018)
Parodontitis erhöht das Risiko für eine Reihe chronisch entzündlicher Erkrankungen. Ihre Pathogenese wird durch ein Wechselspiel aus anaeroben Keimen, überschießender Immunantwort und Gewebeabbau bestimmt. Eine aktuelle Studie spricht nun dafür, dass die Versorgung mit Mikronährstoffen den Verlauf der Parodontitis signifikant beeinflusst (Luo et al., Australian Dental Journal, 6. März 2018, Online-Vorabpublikation). Die retrospektive Datenbankanalyse des „United States National Health and Nutrition Examination Survey “ zeigte einen Zusammenhang zwischen geringer Aufnahme von Vitamin A, Vitamin B1, Vitamin C, Vitamin E und Folsäure und dem Schweregrad der Parodontitis. Es wurden hierzu Daten von mehr als 6.000 Patienten analysiert. Kriterien für den Schweregrad der Parodontitis waren die Taschentiefe, der Rückgang des Zahnfleisches sowie die mögliche Lockerung des Zahnes. Die Zufuhr von Mikronährstoffen wurde auf der Grundlage eines Fragebogens über die Ernährungsgewohnheiten berechnet. Die Korrelation zum Schweregrad der Parodontitis untermauert die protektive Wirkung antioxidativer und antientzündlicher Mikronährstoffe im Verlauf chronischer Entzündungen. Zur Bestimmung des B-Vitamin-Status empfehlen wir die Messung der bioaktiven Vitamine (Analysen 105, 106b, 107b Schein Spezielle Immundiagnostik). Für Vitamin A, C und E steht die herkömmliche Spiegelbestimmung zu Verfügung.

Niedrigere Mineralstoffspiegel bei depressiven Patienten
(Beitrag aus Newsletter April 2018)
Nach einer aktuellen Studie geht Depression mit niedrigeren Mineralstoffspiegeln einher (Islam et al., BMC Psychiatry 2018; 18: 94). Dies ergab eine Auswertung der Mineralstoffanalysen bei 247 depressiven Patienten und 248 gesunden Kontrollprobanden. Der Vergleich zeigte signifikant niedrigere Spiegel an Calcium, Magnesium, Mangan, Selen und Zink bei den depressiven Patienten, sowie höhere Kupferspiegel. Beide Gruppen hatten dieselbe Alters- und Geschlechtsverteilung. Die betroffenen verminderten Mineralstoffe sind auf vielfältige Weise an zentralnervösen Funktionen beteiligt. Aufgrund der multifaktoriellen Genese depressiver Erkrankungen ist dennoch überraschend, dass der Mineralstoffstatus bereits in der hier untersuchten eher kleinen Studienpopulation einen statistisch signifikanten Einfluss zeigt. Der beobachtete Kupferanstieg ist als Zeichen von Immunaktivierung zu werten, da Kupfer bei Entzündung im Blut unabhängig vom Versorgungsstatus an Coeruloplamin gebunden ansteigt. Damit untermauern die aktuellen Ergebnisse einmal mehr die Bedeutung chronischer Entzündung für die Entstehung depressiver Symptomatiken. Für die Untersuchung des Mineralstoffstatus empfehlen wir die „Vollblutmineralanalyse“ im EDTA- oder Heparin-Vollblut, entweder im Mineralstoffprofil unter Berücksichtigung toxischer Antagonisten oder als gezielte Einzelanalyse (letzteres auch als Leistung der GKV). 

Beeinflussen salzsensitive Darmbakterien den Blutdruck?
(Beitrag aus Newsletter März 2018)
Der erhöhte Verzehr von Speisesalz gilt als Risikofaktor für Hypertonie. Studien zeigen, dass salzreiche Ernährung zur vermehrten Bildung einer speziellen Population pro-entzündlicher T-Zellen führt, sogenannter Th17-Zellen. Die übersteigerte Aktivität dieser Zellen bzw. das von ihnen produzierte Zytokin IL-17 wird u. a. für Bluthochdruck, aber auch für die Etablierung von Autoimmunerkrankungen mitverantwortlich gemacht. Nicola Wilck und Kollegen stellen in ihrer jüngsten Veröffentlichung nun einen Zusammenhang zwischen Immunsystem, salzreicher Ernährung und Darmflora her (Wilck et al. Nature, 2017; 551: 585-589). Zunächst konnten sie sowohl in der Maus als auch beim Menschen zeigen, dass eine erhöhte Salzzufuhr bestimmte salzsensitive Darmbakterien hemmt, insbesondere Lactobacillen. Diese Bakterienstämme sind in der Lage Tryptophan zu Indol-Metaboliten zu verstoffwechseln, die vermutlich die Bildung von Th17-Zellen bremsen. Im Mausmodell verringerte die orale Gabe von Lactobacillus murinus die Zahl der durch salzreiche Nahrung induzierten Th17-Zellen. Der Rückgang der Th17-Zellen ging einher mit einer Senkung des Blutdrucks und einer milderen Ausprägung einer experimentellen Autoimmunerkrankung (EAE-autoimmune encephalomyelitis). Die Studie zeigt damit eine bislang unbekannte Interaktion der Darmflora mit dem Immunsystem. Darüber hinaus untermauern die Daten die Bedeutung von Th17-Zellen für die Entstehung von Bluthochdruck, zumindest in einer Subgruppe der Patienten. Die Th17-Zellpopulation kann im Labor im Rahmen des T-Helferzellstatus untersucht werden (Analyse Nr. 21, Schein Spezielle Immundiagnostik).

Vitamin-D-Mangel – Ursache oder Epiphänomen von Autoimmunerkrankungen?
(Beitrag aus Newsletter März 2018)
Ein aktueller Übersichtsartikel beleuchtet die Funktion von Vitamin D in der Pathogenese des systemischen Lupus erythematodes (SLE) und stellt Studienergebnisse einander gegenüber, die für und wider eine ursächliche Rolle von Vitamin-D-Mangel in der Entwicklung des SLE sprechen (Shoenfeld et al., Autoimmunity Reviews 2018; 17: 19–23).Gegen eine Kausalität spricht vor allem, dass die Erkrankungsaktivität nicht mit dem Vitamin-D-Spiegel korrelierte, solange Patienten nicht supplementierten. Für eine kausale Rolle hingegen sprechen klinische Studien, die durch Vitamin- D-Supplementierung die Spiegel proentzündlicher Zytokine (IL-1, IL-6, TNF-alpha) senkten und den Anteil regulatorischer T-Zellen erhöhten. Auch ein Rückgang der SLE-spezifischen Autoantikörper wurde beschrieben. Die Autoren betonen, dass sich epidemiologische Studien grundsätzlich auf den Calcidiol-Spiegel (25-OH-Vitamin D) beziehen, das als Speicherform angesehen wird. In der klinischen Praxis empfiehlt sich die zusätzliche Bestimmung der aktiven Form, des Calcitriols (1,25-OH-Vitamin D). Der am IMD aus Calcitriol und Calcidiol errechnete „Vitamin-D-Quotient“ kann eine überschießende Calcitriol-Bildung anzeigen, die entzündungsfördernd wirkt und daher dafür spricht, das Therapie-Regime zu überdenken (Anforderung „Vitamin-D-Quotient“).

Vermehrte Anreicherung von Cadmium bei rheumatoider Arthritis (RA)?
(Beitrag aus Newsletter Februar 2018)
Aufgrund seiner chemischen Ähnlichkeit konkurriert das Schwermetall Cadmium mit dem essentiellen Spurenelement Zink um Bindungsstellen in Enzymen und Transportproteinen. Neue Studiendaten weisen darauf hin, dass diese antogonistischen Wechselwirkungen bei entzündlichen Erkrankungen besondere Bedeutung haben könnten (Bonaventura et al., PLoS One 2017, 12: e0180879). Die Ergebnisse zeigten einerseits, dass in Abhängigkeit des Zelltyps unterschiedliche Metalle eingelagert werden. So reicherten kultivierte Synovialzellen deutlich mehr Cadmium an als Bismut, Blei, Gold oder Zinn. Zugabe von TNF-alpha zur Zellkultur steigerte die Cadmium-Akkumulation in Zellen von RA-Patienten, nicht aber in Zellen, die von Patienten mit Arthrose stammten. Der intrazelluläre Cadmiumtransport wurde durch Zink dosisabhängig gehemmt. Die Folgeversuche zeigten, dass diese Wechselwirkung auf einer Konkurrenz um Proteine beruht, die Zink bei Entzündung vermehrt ins Zellinnere transportieren, wie Metallothioneine und das Transportprotein ZIP-8. Insgesamt deuten die neuen in vitro-Daten darauf hin, dass Entzündung die intrazelluläre Cadmiumanreicherung fördern kann, in Abhängigkeit des Zinkstatus. Dieser Zusammenhang untermauert einmal mehr die Bedeutung antagonistischer Wechselwirkungen zwischen toxischen Metallen und essentiellen Spurenelementen bei entzündlichen Erkrankungen (Mineralstoffprofile Analysen 101, 102, 113; Schein Spezielle Immundiagnostik).

Kann E171 (Titandioxid) entzündliche Darmerkrankungen verstärken?
(Beitrag aus Newsletter Februar 2018)
Eine neue Studie an einem Mausmodell für Colitis ulcerosa zeigt, dass oral aufgenommenes Titandioxid Entzündungen der Darmschleimhaut verstärken kann (Ruiz et al., Gut 2017; 66: 1216-1224). Der entzündungsfördernde Effekt der Partikel wird nach Aufnahme durch Makrophagen durch das so genannte NLRP3-Inflammasom vermittelt, ein Mechanismus, der bereits als immunologische Unverträglichkeitsreaktion auf Abriebpartikel aus dentalen Titanimplantaten bekannt ist. Die untersuchten Mäuse zeigten darüber hinaus Ablagerungen von Titandioxid-Partikeln in der Milz. Tatsächlich wiesen auch Patienten mit Colitis ulcerosa signifikant höhere Titanspiegel im Blut auf als Probanden ohne Darmentzündung. Diese vermehrte systemische Aufnahme ist vermutlich auf die bei Darmentzündung üblicherweise gesteigerte Durchlässigkeit des Darms für Fremdstoffe („Leaky gut“) zurückzuführen. Wenn die proentzündliche Wirkung von Titanoxid-Partikeln auf die Darmschleimhaut auf den Menschen übertragbar ist, sollten Patienten mit chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen die orale Zufuhr von Titandioxid z.B. als Lebensmittelzusatzstoff E171 und in Zahnpflegeprodukten minimieren. Die systemische Aufnahme von Titandioxid kann über den Titanspiegel im EDTA-Blut bestimmt werden (Analyse 273, Schein Spezielle Immundiagnostik), zur Labordiagnostik der Darmbarrierefunktion eignet sich das Zonulin im Serum (Analyse 181).

Das Landgericht Berlin stoppt das Inkrafttreten der S3-Leitlinie Neuroborreliose
(Beitrag aus Newsletter Januar 2018)
Die Deutsche Gesellschaft für Neurologie (DGN) darf ihre S3-Leitlinie Neuroborreliose nach einer einstweiligen Verfügung des Berliner Landgerichtes (Az. 10 O 349/17) nicht verabschieden oder veröffentlichen. Für eine Zuwiderhandlung wurde ein Ordnungsgeld von 250.000 Euro festgesetzt. Den Antrag bei Gericht haben die Deutsche Borreliosegesellschaft und der Borreliose und FSME-Bund gestellt. Diese beiden Organisationen waren an der Leitlinienerstellung beteiligt. Der Grund des Streites war, dass die abgegebenen Dissenshinweise von der federführenden DGN nicht wie in den Regularien der AWMF vorgesehen, in den Leitlinientext aufgenommen werden sollten sondern lediglich in den Leitlinienreport, der aber bekanntlich von Ärzten und Behörden nahezu nie gelesen wird. Der Dissens besteht vor allem darin, dass die oben genannten Gesellschaften nicht gemäß den AWMF-Statuten in die Leitlinienarbeit einbezogen wurden und ihre Argumente und Literaturhinweise oft unberücksichtigt blieben. Außerdem wurden Zweifel an der Unabhängigkeit der Leitlinienautoren geäußert. Der Ausgang dieses Verfahrens ist ungewiss. 

Glucosinolate aktivieren die Entgiftung und hemmen Entzündung – doch Vorsicht bei Jodmangel!
(Beitrag aus Newsletter Januar 2018)
Ein aktueller Übersichtsartikel von Wissenschaftlern der Universität Lübeck fasst die Wirkungsweisen von Glucosinolaten zusammen, einer Stoffgruppe, die u. a. in Kohlgemüse vorkommt und auch als Nahrungsergänzungsmittel eingenommen wird (Sturm und Wagner, International Journal of Molecular Science 2017; 18: 1890). Im menschlichen Körper werden Glucosinolate von Darmbakterien zu verschiedenen Isothiocyanaten abgebaut. Isothiocyanate aktivieren einerseits über den Transkriptionsfaktor Nrf2 die Expression von Entgiftungsenzymen der Phase II sowie die Bildung der gamma-Glutamylcystein-Synthetase, einem essentiellen Enzym des Glutathion-Metabolismus. Gleichzeitig blockieren sie den Transkriptionsfaktor NfKB und hemmen damit die Produktion proentzündlicher Zytokine. Neben der beschriebenen entzündungshemmenden und entgiftungsfördernden Wirkung ist jedoch zu beachten, dass Glucosinolate die Aufnahme von Jod in die Schilddrüse hemmen. Eine hohe Zufuhr an Glucosinolaten kann daher eine Unterversorgung der Schilddrüse bedingen. Die lokale Unterversorgung ist an der Jodausscheidung im Urin nicht zu erkennen, kann sich jedoch aufgrund verminderter Bildung von Schilddrüsenhormonen in Form niedriger Jod-Serumspiegel manifestieren. Wegen der goitrogenen Wirkung ist eine exzessive Zufuhr von Glucosinolaten oder ein übermäßiger Verzehr von Brokkoli und anderem Kohlgemüse kritisch zu sehen. Ggf. sollte die Schilddrüsenfunktion (TSH, fT3, fT4) kontrolliert werden. 

Studie bestätigt die Möglichkeit einer „Weizensensitivität“ unabhängig von Zöliakie und Allergie
(Beitrag aus Newsletter Dezember 2017)
Seit einigen Jahren ist bekannt, dass es neben der Zöliakie und den Weizenallergien eine weitere Form der Weizenunverträglichkeit gibt. Die Pathogenese dieser so genannten Nicht-Zöliakie-Weizensensitivität (NZWS) ist derzeit noch unklar, angenommen wird eine Aktivierung des unspezifischen Immunsystems durch Weizenproteine. Diese Theorie wird jetzt durch eine Studie an 11 Kindern mit Weizensensitivität, bei denen eine Zöliakie und Weizenallergien sicher ausgeschlossen wurden, 18 Kindern mit aktiver Zöliakie und 16 gesunden Kindern untermauert (Alvisi et al., Int J Food Sci Nutr 2017, 68: 1005). Die PBMC dieser Kinder wurden mit extrahierten Weizenproteinen inkubiert. Dabei zeigten die Kinder mit Weizensensitivität eine signifikant erhöhte Freisetzung des proinflammatorischen Chemokins CXCL10 verglichen mit den beiden anderen Gruppen. Interessanterweise war die Immunantwort gemessen an der Chemokinfreisetzung bei Stimulation mit modernen Weizenkulturen deutlich höher als bei Stimulation mit älteren Kulturen. Die Diagnose der Weizensensitivität erfordert derzeit ein sehr differenziertes Vorgehen. Nach Ausschluss einer Zöliakie (HLA-DQ2/7/8-Bestimmung oder Untersuchung auf Transglutaminase- und Endomysium-IgA-Ak) sowie einer Weizenallergie (IgE auf Weizen, Gliadin und auf omega-Gliadin; LTT auf Weizen/Gluten) ist die Entwicklung des klinischen Bildes unter Glutenkarenz und anschließender Reexposition ausschlaggebend.

Inhalative Siliciumdioxidexposition könnte ein Triggerfaktor für Rheumatoidarthritis (RA) und Sarkoidose sein.
(Beitrag aus Newsletter Dezember 2017)
Die Rheumatoidarthritis (RA) und die Sarkoidose (SA) sind Erkrankungen die nach heutigem Wissen bei genetisch prädisponierten Personen durch multifaktorielle Umweltfaktoren ausgelöst werden. Jetzt wurde eine epidemiologische Studie veröffentlicht in der gezeigt wurde, dass Siliciumdioxidpartikel zu diesen relevanten Belastungsfaktoren gehören. Untersucht wurden fast 2200 Arbeiter aus schwedischen Eisengießereien. Dabei zeigte sich, dass die Inzidenz für beide Erkrankungen mit steigender Siliciumdioxid-Exposition um den Faktor 3.94 für die SA und 2.59 für die RA signifikant zunimmt (Vihlborg P. BMJ Open. 2017; 7-7: e016839). Inhalativ aufgenommenes synthetisches SiO2 spielt im Alltag durchaus eine Rolle. Es ist u. a. in Farben, Lacken sowie Kunst- und Klebstoffen enthalten aber auch im Tonerstaub, da amorphes Siliciumdioxid dem Tonerpulver als Trennmittel zugesetzt wird. Siliciumdioxid ist zudem in pharmazeutischen Artikeln genauso vertreten wie in kosmetischen Produkten. Es wird auch bei der Lebensmittelherstellung verwendet (z. B. der Bierklärung) oder als Putzhilfe in Zahnpasta. Siliciumdioxid wird sogar in der biologischen Landwirtschaft angewendet wo es als feines Pulver zur Vorbeugung gegen Kornkäferbefall mit Getreide vermischt wird. Es ist allerdings dringend darauf hinzuweisen, dass die in der aktuellen Studie postulierten Risiken sich ausschließlich auf die inhalative Aufnahme beziehen. Die Ergebnisse sollten nicht unkritisch auch auf die Aufnahme über den Gastrointestinaltrakt übernommen werden.

Die Darmbarriere als therapeutischer Ansatz bei Migräne?
(Beitrag aus Newsletter November 2017)
Die nachweislich erhöhte Prävalenz von Migräne bei gastrointestinalen Erkrankungen weist auf gemeinsame pathophysiologische Mechanismen hin. Diskutiert wird vor allem ein Einfluss der bei Darmentzündung typischerweise gesteigerten Darmpermeabilität. Die in der Folge vermehrte Aufnahme von Endotoxinen und anderen immunogenen und potentiell toxischen Fremdstoffen könnten die bei Migräne beobachtete Gefäßentzündung und Neuroinflammation begünstigen. Vor diesem Hintergrund könnte die Stärkung der Darmbarrierefunktion einen therapeutischen Ansatz bei chronischer Migräne darstellen. Eine aktuelle Meta-Analyse untersuchte nun, ob die bisher durchgeführten Studien insgesamt eine präventive Wirksamkeit von Probiotika bei Migräne belegen (Dai et al., Pain Physician 2017; 20: E251-E255). Die Auswertung zeigt, dass in mehreren kleineren Studien die Gabe probiotischer Bakterienstämme einen präventiven Effekt erzielen konnte. Eine große Studie zum Nachweis der Wirksamkeit dieses Therapieansatzes steht allerdings noch aus. Die bisher vorliegenden Ergebnisse untermauern jedoch eine mögliche Beteiligung einer gesteigerten Darmpermeabilität (im Serum messbar über den Parameter Zonulin) an der Pathophysiologie der Migräne.

Aluminium auch an familiärem Morbus Alzheimer beteiligt?
(Beitrag aus Newsletter November 2017)
Aluminiumbelastung wird mit der Entstehung von sporadischem Morbus Alzheimer in Verbindung gebracht. Nun zeigt eine neue Studie auch bei familiär bedingtem Alzheimer eine deutliche Aluminiumakkumulation im frontalen Cortex (Mirza et al., Journal of Trace Elements in Medicine and Biology 2017; 40: 30-36). Der Aluminiumgehalt post mortem war sogar deutlich höher als in einer von denselben Wissenschaftlern früher untersuchten Patientengruppe mit sporadischem Morbus Alzheimer. Dies könnte darauf hinweisen, dass die dem familiären Alzheimer zugrunde liegenden Mutationen die Aufnahme und Retention von Aluminium im Gehirn beeinflussen. Tatsächlich zeigten fluoreszenzmikroskopische Untersuchungen der Gehirnschnitte eine Kolokalisation von Aluminium mit amyloiden Plaques, den für Morbus Alzheimer charakteristischen Proteinablagerungen in Neuronen. Aluminium bindet im Blut an Transferrin und kann auf diesem Weg auch bei Gesunden die Blut-HirnSchranke passieren. Es ist daher nicht auszuschließen, dass eine im Blut zirkulierende Aluminiumbelastung (nachweisbar im EDTA-Blut im Rahmen der Multielementanalyse, als Einzelelement auch als Leistung der GKV) das Risiko für die Entwicklung von Morbus Alzheimer erhöht. 

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