Für Sie gelesen

(aus dem Newsletter März 2024) 

Eine Reihe kleinerer Studien lässt vermuten, dass bei Myalgischer Enzephalomyelitis/Chronischem Erschöpfungssyndrom (ME/ CFS) natürlich vorkommende, regulatorische Autoantikörper (AAk) gegen beta-adrenerge (AdR) und muskarinische Acetylcholin-Rezeptoren (mAChR) hochreguliert werden. Ihr Zusammenhang zu Schweregrad der Erkrankung wurde in der hier vorgestellten bahnbrechenden Studie erstmals charakterisiert (Freitag et al., Journal of Clinical Medicine 2021; 10, 3675). Diese Arbeit untersuchte in einer Berliner Kohorte von ME/CFS-Patienten mögliche Korrelationen zwischen Symptomschwere und den Titern der AAk gegen AdR, mAChR sowie ETA/B (Endothelin-1-Rezeptor Typ A und B) und AT1 (Angiotensin II-Rezeptor Typ 1). Schweregrad der Erkrankung, Symptome und die autonome Dysfunktion wurden mit Fragebögen erfasst. Die Auswertung der erhobenen Daten zeigte, dass bei infektionsbedingtem ME/CFS die meisten AAk signifikant mit den Hauptsymptomen Müdigkeit und Muskelschmerzen korrelierten. Der Schweregrad der kognitiven Beeinträchtigung korrelierte insbesondere mit AT1- und ETA-AAk wohingegen der Schweregrad der gastrointestinalen Symptome mit AdR-AAk zusammenhing. Im Gegensatz dazu zeigten die Patienten mit nicht-infektionsbedingtem ME/CFS weniger und andere Korrelationen. Diese Daten deuten darauf hin, dass verschiedene Symptome des ME/CFS, einschließlich Müdigkeit, Muskelschmerzen, kognitive Beeinträchtigungen und autonome Dysregulation, durch diese Autoantikörper vermittelt oder verschlimmert werden. Die beschriebenen ME/CFS-assoziierten AAk sind am IMD validiert und auf unserem Anforderungssschein Post-COVID aufgeführt (Link zum PDF).

(aus dem Newsletter März 2024) 

Eine zurückliegende Studie zeigte, dass bei diabetischen Patienten nach einem Herzinfarkt das Risiko koronarer Ereignisse über einen Zeitraum von 5 Jahren stark abnahm, wenn sie mit EDTA-Chelat-Infusionen behandelt wurden. Wir greifen hier eine Folgestudie aus dem Jahr 2019 wieder auf, die dieses Ergebnis weiter untermauerte (Ujueta et al., J Diabetes Complications. 2019; 33: 490–494). In dieser randomisierten Follow-up-Studie wurde die Wirksamkeit von EDTA-Chelatierung in einer Auswahl an Patienten mit besonders hohem Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse geprüft. Diese Diabetes-Patienten wiesen Atherosklerose in den Koronararterien und zusätzlich in den peripheren Arterien auf und hatten eine sehr schlechte kardiovaskuläre Prognose. Die Daten zeigten über einen Zeitraum von drei Jahren, trotz der hohen atherosklerotischen Belastung einen signifikanten Rückgang kardiovaskulärer Ereignisse. Damit spricht die publizierte Evidenz für eine Erwägung der EDTA-Chelattherapie bei diabetischen Patienten mit peripherer arterieller Verschlusskrankheit, insbesondere nach Myokardinfarkt. Die Weiterführung dieser Forschung in placebo-kontrollierten Studien wäre zu begrüßen, um die Datenlage zur Sicherheit und Effektivität dieses innovativen Therapieansatzes auszubauen.

(aus dem Februar Newsletter 2024)
Über die Cortisolkonzentration und alpha-Amylase-Aktivität können im Speichel die beiden Funktionsachsen des neuroendokrinen Systems untersucht werden: Cortisol als Parameter der Hypophysen-Hypothalamus-Nebennieren (HHN)-Achse, die alpha-AmylaseAktivität als Parameter der Sympathikus-Nebennierenmark (SAM)-Achse. Um die Indikationsstellung und die Aussagekraft der beiden Marker voneinander abzugrenzen, vergleicht eine Publikation beide Parameter in einer Gruppe von Lehrerinnen und Lehrern – unter Annahme einer vergleichbaren beruflichen Stressexposition innerhalb dieser Berufsgruppe (Schneider et al., PLoS One 2023; 18: e0286475). Die Auswertung zeigt, dass die Cortisol-Aufwachreaktion (CAR) und das Cortisol-Tagesprofil deutlich zwischen freien Tagen und Arbeitstagen differieren, während alpha-Amylase-Aufwachreaktion und das alpha-AmylaseTagesprofil durch die Wahl des Wochentages nicht beeinflusst werden. Diese Beobachtung entspricht der Interpretation der alpha-Amylase als Aktivierungsmarker der SAM-Achse, die rasch und transient auf akuten Stress reagiert und erst unter einer Erschöpfung der adrenalen Noradrenalin-Ausschüttung zurückgehen würde. Für die Bestimmung der Cortisol- und alpha-AmylaseAufwachreaktionen und -Tagesprofile ist eine zeitgenaue Abgabe der Speichelproben erforderlich (Link zur Anleitung zur Speichelabgabe). Anforderung bitte elektronisch über Labgate, oder auf den Papierscheinen im Feld „weitere Anforderungen“ (pro Zeitpunkt 1x GOÄ: Cortisol 14,57 Euro, alpha-Amylase 12,82 Euro, keine Kassenleistung).

(aus dem Februar Newsletter 2024)
Die Wirksamkeit und Effektivität von Covid-19-Impfstoffen gegen schwere Manifestationen der akuten Covid-19-Infektion wurde in mehreren internationalen Studien belegt. Zu der Frage, welchen Einfluss die Covid-19-Impfung auf die Wahrscheinlichkeit eines Post-Covid-19-Syndrom (PCC) hat, gab es bisher kaum Daten. Jetzt deuten Ergebnisse einer großen epidemiologischen Studie aus Schweden auf einen signifikanten Zusammenhang zwischen der Verabreichung der ersten drei Impfstoffdosen vor der Covid-19- Infektion und einem geringeren Risiko für die spätere Diagnose einer PCC hin (Lundberg-Morris et al. BMJ 2023 22:383:e076990). Von 299.692 geimpften Personen mit Covid-19 wurden bei 1.201 (0,4 %) während der Nachbeobachtung eine PCC diagnostiziert, verglichen mit 4.118 (1,4 %) von 290.030 ungeimpften Personen. Von den geimpften Personen erhielten 21.111 nur eine Dosis, 205.650 zwei Dosen und 72.931 drei oder mehr Dosen. Die Wirksamkeit des Impfstoffs gegen PCC lag bei einer Dosis, zwei Dosen und drei oder mehr Dosen bei 21 %, 59 % bzw. 73 % Reduktion des PCC-Risikos im Vergleich zu nicht-geimpften COVID-19 erkrankten Personen. Diese Ergebnisse weisen darauf hin, dass das Risiko von PCC insgesamt durch vorhergehende Impfung reduziert wird. Auffallend in dieser Studie ist allerdings, dass die angegebene Häufigkeit von PCC mit 0,4 % bzw. 1,4 % deutlich unter den vom RKI publizierten Zahlen liegt, die in Abhängigkeit von der Studie und der Nachbeobachtungszeit mit 3-15 % angegeben werden. Dieses erklärt sich durch sehr strenge Einschlusskriterien der schwedischen Studie, die wahrscheinlich von den in der Praxis vorrangig klinisch geprägten Kriterien für die Diagnosestellung abweichen. Es ist zudem eine methodische Schwäche der ansonsten gut gemachten Studie, dass keine Gruppe betrachtet wurde, die nur geimpft wurde und keine SARS CoV-2 Infektion bekamen. Somit kann diese Studie keine Aussage zu der klinisch interessanten Frage des Post-Vac-Syndroms machen.

(aus dem Januar Newsletter 2024)
Die Chronische spontane Urtikaria (CSU) geht mit einer verringerten Diversität des Darmmikrobioms einher. Eine aktuelle Studie belegt nun, dass die Veränderungen der Mikrobiota eine ursächliche Rolle in der Pathogenese spielen und rückt die bakteriell produzierten kurzkettigen Fettsäuren (SCFA) in den Fokus (Zhu et al., Nature Communications 2024; 15: 112). Im Zentrum der Studie stehen Experimente, bei denen Stuhlproben von CSU-Patienten und gesunden Kontrollprobanden in zuvor keimfreie Mäuse transplantiert wurden. Die Transplantation des Darmmikrobioms von CSU-Patienten – nicht aber von gesunden Spendern – steigerte die Darmpermeabilität der Mäuse und führte in der Haut der Tiere zu einer deutlichen Einwanderung und Degranulation von Mastzellen. Die Transplantation von SCFA-bildenden Bakterienstämmen und der in der Folge erwartete Anstieg von SCFA im Darm der Mäuse hingegen senkte die Mastzellzahl in der Haut und reduzierte ihre Degranulation und die Histamin-Ausschüttung. Diese Beobachtung bestätigt die bekannten entzündungshemmenden Effekte von SCFA. Die Daten zeigten dabei insbesondere für Propionat und Butyrat eine Wirkung auf Mastzellen. Damit identifiziert die vorliegende Studie SCFA und SCFA-bildende Bakterien als einen vielversprechenden neuen Therapieansatz für die Behandlung der CSU. Ihr Vorkommen kann am IMD über eine molekulargenetische Mikrobiomanalyse im Stuhl bzw. über die Bestimmung von SCFA in Stuhl und Serum untersucht werden.

(aus dem Januar Newsletter 2024)
In einer großen, bevölkerungsrepräsentativen Studie wurde das allgemeine Vorhandensein der Post-COVID-assoziierten Autoantikörper gegen CXCR3 (CXCR3-AAk) analysiert und statistisch auf klinische Zusammenhänge hin untersucht (Müller et al., European Heart Journal 2023; 44: 4935–4949). Die Studienpopulation bestand aus 5.000 Personen ohne Autoimmunerkrankungen und ohne Krebserkrankungen in der jüngeren Vorgeschichte. Die Daten zeigen unabhängig von klassischen Risikofaktoren eine Assoziation von CXCR3-AAk mit einer erhöhten Gesamtmortalität und einem höheren Risiko für Herztod, Herzinsuffizienz und schweren kardiovaskulären Ereignissen. In einer experimentellen Validierungsstudie beschleunigte die Immunisierung gegen CXCR3 ebenso sowie der passive Transfer von CXCR3-AAk die Atherosklerose bei Mäusen. Dies spricht dafür, dass diese Antikörper nicht nur Biomarker sind, sondern kausal an der Entstehung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen beteiligt sind.
CXCR3-AAk traten in der Allgemeinbevölkerung bereits vor der Pandemie auf und werden nun auch im Zusammenhang mit Post-COVID diskutiert. Sie stehen im Zusammenhang mit Merkmalen kardialer und vaskulärer Endorganschäden und gelten als prognostisch für kardiovaskuläre Ereignisse und Todesfälle. Die Messung von CXCR3-AAk ist damit ein wichtiges neues Instrument zur Risikoabschätzung von Herz-Kreislauferkrankungen, auch im Zusammenhang mit dem Post-COVID-Syndrom (Link zum PDF: Anforderungsbogen COVID-19 und Post-COVID). Weitere Details und Hintergründe finden Sie in unserer Diagnostik-Information zum labordiagnostischen Ansatz beim Post-COVID-Syndrom (Link zum PDF).

(aus dem Dezember Newsletter 2023)
Eine neue systematische Meta-Analyse untersucht die Verbindung zwischen Eisenmangel und Schilddrüsenfunktion und fasst den aktuellen Wissenstand zusammen (Garofalo et al., Nutrients 2023; 15: 4790). Die Auswertung zeigt in einem nicht selektierten Bevölkerungsquerschnitt eine Assoziation von Eisenmangel sowohl mit Störungen der Schilddrüsenfunktion als auch mit Autoimmunität. Subgruppen-Analysen zeigen, dass einige Gruppen, wie z.B. Frauen im gebärfähigen Alter, besonders betroffen sind. Einschränkend ist zu berücksichtigen, dass in die vorliegende Auswertung nur Daten aus Querschnitts-Studien einflossen, da qualitativ hochwertige randomisierte Studien zu diesem Thema bisher fehlen. Unter Berücksichtigung dieser Einschränkung ist auf der vorliegenden Datengrundlage dennoch sinnvoll, bei der Abklärung von Schilddrüsenerkrankungen auch den Eisenstatus zu berücksichtigen. Labordiagnostisch empfiehlt sich die Messung von Ferritin und hsCRP im Serum, bzw. bei bekannter entzündlicher Grunderkrankung, die Bestimmung des Ferritinindex (Serumanalyse von Ferritin und löslichem Transferrinrezeptor). Im Gegensatz zu vielen anderen Mineralien ist die Vollblutanalyse von Eisen kein aussagekräftiger Parameter: Diese Messung reflektiert im Wesentlichen das Hb-gebundene Eisen, einen wenig sensitiven und späten Parameter des Eisenmangels.

(aus dem Dezember Newsletter 2023)
Genomweite Assoziationsstudien deuten auf einen beträchtlichen Einfluss von Variationen im Gen des Vitamin-D-Bindungsproteins auf die Serumkonzentration von 25-Hydroxyvitamin D (25(OH)D) hin. Eine neue Studie belegt dies auch für den Polymorphismus rs2282679 (Asghari et al., BMC Endocrine Disorders 2023; 23: 217). Die Auswertung einer nicht-selektierten, iranischen Population (n=1568) ergab, dass das Risikoallel die Wahrscheinlichkeit für 25(OH)D-Mangel um 35% erhöhte. Dieser Einfluss kam insbesondere in der sonnenarmen Jahreszeit zum Tragen, was mit der bekannten Abhängigkeit der endogenen Vitamin-D-Synthese von Sonnenlicht korreliert. Die neue Studie unterstreicht den Einfluss der individuellen Genetik auf den Vitamin-D-Stoffwechsel.

Weitere Informationen zur Diagnostik der wichtigsten Genvarianten finden Sie in unserer Vitamin-D-Broschüre, S. 12ff – bei Interesse bitte anfordern unter SI.Service@IMD-Berlin.de. Grundsätzlich gilt, dass die Messung des freien Vitamin D – im Gegensatz zum Gesamt-25(OH)D – seine Verfügbarkeit zuverlässig darstellt, unabhängig davon, welche Genpolymorphismen vorliegen.

(aus dem November Newsletter 2023)
Chronische Nierenerkrankungen werden mit ungünstigen Lebensgewohnheiten und Erkrankungen wie Typ-2-Diabetes in Verbindung gebracht. In Beobachtungsstudien wurde ein Zusammenhang zwischen Blei im Blut und einer verringerten geschätzten glomerulären Filtrationsrate (eGFR) festgestellt. Dennoch ist der Zusammenhang zwischen Bleiexposition und Nierenfunktion nach wie vor umstritten: Die Blutbleikonzentration könnte Folge einer eingeschränkten Nierenfunktion aber auch deren Ursache sein – das war bisher nur schlecht unterscheidbar. Daher wurden Daten von 5433 Personen aus England und Australien mit Hilfe der Mendel‘schen Randomisierungs-Methode ausgewertet (Mazidi et al., Journal of Molecular Medicine 2022; 100:125–134). Diese genetische Methode erlaubt, kausale Zusammenhänge auch in Assoziationstudien zu erkennen. Ziel war es zu untersuchen, ob genetische Varianten, die die Konzentration von Blei im Blut beeinflussen, einen potenziell kausalen Effekt auf die geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) und damit das Risiko einer chronischen Nierenerkrankung haben. Dies konnte eindeutig bei Diabetern gezeigt werden. Umweltbelastungen mit Blei sind insofern ein – vermeidbarer – Risikofaktor der diabetischen Nephropathie. Bestimmungen von Blei im Vollblut könnten zur Erkennung von Risiko-Patienten für die Entwicklung einer diabetischen Nephropathie beitragen.

(aus dem November Newsletter 2023)
Das Post-COVID-19 Syndrom (PASC) stellt weltweit eine große gesundheitliche Herausforderung dar. Häufig werden neurologische bzw. neuro-psychiatrische Symptome wie chronische Müdigkeit und Antriebslosigkeit berichtet, die bei einem nicht geringen Anteil der Patienten zur Arbeitsunfähigkeit führt. Die Pathophysiologie ist unbekannt, und bisher gibt es keine durch Studien belegte wirksame Behandlungen. Mehrere Hypothesen wurden formuliert, um die Ätiologie von PASC zu erklären, darunter virale Persistenz, chronische Entzündung, Hyperkoagulabilität und autonome Dysfunktion. 
Eine kürzlich in einer renommierten wissenschaftlichen Zeitschrift publizierte Studie schlägt einen Mechanismus vor, der die bisher diskutierten Hypothesen zu einer einzigen neuen Hypothese verbindet und Erkenntnisse für therapeutische Interventionen liefern könnte (Wong et al., Cell 2023; 186: 1–17): Post-COVID ist mit einer reduzierten Serotoninsynthese in den enterochromaffinen Zellen des Darms assoziiert, verursacht durch die bei Entzündung verminderte intestinale Tryptophanresorption und eine reduzierte Serotoninspeicherung in den aktivierten Thrombozyten. Der resultierende periphere Serotonin-Mangel kann über Vagus-Funktionen/autonome Funktionen auch zentrale Gehirnfunktionen wie Stimmung, Antrieb und die kognitive Leistungsfähigkeit beeinflussen. Bestimmungen von Serotonin im Serum (Bitte vom Blutkuchen getrennt einsenden) könnten daher zusätzliche diagnostische Bausteine des Post-COVID Syndroms mit neurologischen bzw. neuro-psychiatrischen Symptomen sein. Die vorgestellte Hypothese wirft die Frage auf, ob neben antientzündlichen Behandlungsansätzen auch eine Steigerung der Tryptophan-Zufuhr bzw. -Resorption bei Post-COVID therapeutische Effekte zeigen könnte. Letzteres ist bisher in Studien nicht untersucht. Weitere Hinweise zum labordiagnostischen Vorgehen finden Sie in unserer Diagnostik-Information

(aus dem Oktober Newsletter 2023)
Ausgehend von der Beobachtung, dass mindestens 20% der SARS-CoV2-Infizierten asymptomatisch bleiben, untersuchte eine Forschungsarbeit, ob asymptomatische Verläufe mit bestimmten HLA-Allelen assoziiert sind (Augusto et al., Nature 2023; 620: 128-136). Die Studienpopulation bestand aus knapp 30 000 Personen, für die hochauflösende HLA-Genotypisierungsdaten verfügbar waren. Corona-Test-Ergebnisse und COVID-19-Symptome wurden von den Teilnehmern über eine App auf dem Smartphone erfasst. Die Daten ergaben eine starke Assoziation von asymptomatischen Infektionen mit HLA-B*15:01. Den Forschern gelang es, diesen Zusammenhang anhand immunologischer Untersuchungen zu erklären: Reaktive T-Zellen der Träger von HLA B*15:01 weisen einen natürlichen Gedächtnisphänotyp gegen SARS-CoV-2-Antigene auf. Sie reagieren demnach kreuzreaktiv auf SARS-CoV2-Peptide, ohne zuvor mit dem Virus Kontakt gehabt zu haben. 
Auf der Grundlage dieser neuen Daten könnte eine HLA-Genotypisierung bei einem Teil der Patienten zur Risikostratifizierung auch des Post-COVID-Syndroms beitragen (HLA-B-High-Typisierung,  Anforderungsschein Molekulargenetik).

(aus dem Oktober Newsletter 2023)
Eine Studie an rund 95 000 Mutter-Kind-Paaren untersuchte die Bedeutung der mütterlichen Vollblutkonzentrationen von Selen, Mangan und Quecksilber während der Schwangerschaft für das Auftreten atopischer Erkrankungen in den ersten drei Lebensjahren des Kindes (Miyazaki et al., Environment Int 2023; 179: 108123). Die Auswertung der Daten zeigte eine Korrelation zwischen einer guten Selenversorgung der Mutter und einem geringeren kindlichen Risiko für atopische Dermatitis und Nahrungsmittelallergien, jedoch nicht für Asthma. Manganmangel sowie Belastungen der Mutter mit Mangan oder Quecksilber standen nicht in Zusammenhang mit den betrachteten Erkrankungen, doch war bei niedrigerer Quecksilberbelastung der schützende Effekt des Selens stärker ausgeprägt. Dies untermauert den bekannten Antagonismus zwischen Quecksilber und Selen. Die neuen Ergebnisse sprechen dafür, dass eine gute Selenversorgung der Schwangeren das Risiko für atopische Erkrankungen in den ersten Lebensjahren ihrer Kinder verringern kann. Eine mögliche Supplementierung sollte unter regelmäßiger Kontrolle in der Vollblutmineralanalyse erfolgen, um insbesondere auch in der Schwangerschaft Überdosierungen zu vermeiden.

(aus dem September Newsletter 2023) 
Das Chronische Erschöpfungssyndrom (CFS) ist eine erworbene komplexe Erkrankung, bei der die Patienten unter den Kardinalsymptomen Müdigkeit, postexertionales Unwohlsein, kognitiver Beeinträchtigung, Schmerzen und autonomer Dysfunktion leiden. Auslöser ist in vielen Fällen eine virale Infektion (z.B. EBV, SARS-CoV-2). Wissenschaftliche Arbeiten aus der Zeit vor der Corona-Pandemie ergaben Hinweise darauf, dass regulatorische Autoantikörper (AAk) im Krankheitsgeschehen eine Rolle spielen könnten (AAk gegen beta-adrenerge und muskarinische Acetylcholinrezeptoren, AdR und MAChR). Die hier vorgestellte Studie untersuchte in einer Berliner Kohorte von CFS-Patienten (n=116), ob die Symptomschwere mit den Konzentrationen verschiedener regulatorischer Autoantikörper korreliert, die mit CFS bzw. Post-COVID in Zusammenhang gebracht werden: AAk gegen AdR, MAChR, Endothelin-1 Typ A und B (ETA/B) und Angiotensin II Typ 1 (AT1)-Rezeptor (Freitag et al., J Clin Med. 2021; 10: 3675). Tatsächlich zeigte sich bei Patienten mit infektionsbedingtem CFS eine signifikante Korrelation zwischen den meisten Autoantikörper und den Symptomen Müdigkeit und Muskelschmerzen. Bemerkenswert und erstmals so gezeigt war, dass der Schweregrad der kognitiven Beeinträchtigung signifikant mit AT1-R- und ETA-R-AAk korrelierte. Der Schweregrad der gastrointestinalen Symptome korrelierte hingegen mit alpha1/2-AdR-AAk. Patienten mit nicht-infektionsbedingtem CSF zeigten keine klare Korrelation dieser AAk mit ihrer klinischen Symptomatik. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass regulatorische AAk bei CFS bzw. Post-COVID keine Epiphänomene darstellen, sondern eine spezifische Bedeutung im Krankheitsverlauf haben könnten, auch wenn die zugrunde liegenden Mechanismen noch nicht verstanden sind. Eine Bestimmung der CFS- und Post-COVID-assoziierten AAk ist im Serum möglich (siehe Anforderungsschein Post-COVID, Seite 2).

(aus dem September Newsletter 2023)
Die klassischen labormedizinisch fassbaren Risikofaktoren von Herz-Kreislauf-Erkrankungen umfassen vor allem eine detaillierte Analyse des Lipidstatus, des Glukosestoffwechsels und der Insulinresistenz. Untersuchungen der Metallbelastung gehören bisher nicht dazu. In einer aktuellen Stellungnahme jedoch fordert die Amerikanische Gesellschaft für Kardiologie (American Heart Association AHA) ein Umdenken (Lamas et al., J Am Heart Ass. 2023; 12: e029852). Anhand wissenschaftlicher Studien argumentieren die Autoren der Fachgesellschaft, dass Metallbelastungen in erheblichem Maße zum Herz-Kreislauf-Erkrankungsrisiko beitragen. Toxische Metalle wie Arsen, Blei und Cadmium beeinträchtigen wichtige intrazelluläre Reaktionen und Funktionen, was zu oxidativem Stress und chronischen Entzündungen an venösen und besonders an arteriellen Gefäßen führt. Das sind wichtige ätiologische Faktoren, die die endotheliale Funktion, die Blutdruckregulation, den Fettstoffwechsel und die Erregungs- und Kontraktionsfunktion des Herzmuskels negativ beeinflussen. Die Datenlage belegt einen Zusammenhang von Blei, Cadmium und Arsen mit der peripheren arterielle Verschlusskrankheit, der koronaren Herzerkrankung und Schlaganfällen, linksventrikuläre Hypertrophie und Herzinsuffizienz. Darüber hinaus zeigen epidemiologische Studien, dass die Exposition gegenüber Blei, Cadmium oder Arsen mit kardiovaskulären Todesfällen unabhängig assoziiert ist. Schwermetallanalysen sollten daher Bestandteil der Risikoanalyse bei Patienten mit Herz-Kreislauf-Erkrankungen sein. Wir empfehlen, die zirkulierenden Metallbelastung im EDTA- oder Li-Heparin-Vollblut zu untersuchen (siehe Anforderungsschein Spezielle Immundiagnostik, Mitte Seite 2).

(aus dem Juli/August-Newsletter 2023) 
Folat und Cobalamin (Vitamin B12) sind essentielle Mikro-Nährstoffe für die Biosynthese von Aminosäuren und Nukleotiden. Mangelzustände sind in der Allgemeinbevölkerung mit Anämie und kognitiven Einschränkungen assoziiert. Aufgrund von Fehlernährung und Wechselwirkungen mit Medikamenten (z.B. Metformin) sind Patienten mit Typ-2-Diabetes (T2D) häufig von Vitamin-B12- und Folat-Mangel betroffen. Die langfristigen gesundheitlichen Folgen dieser Defizienzen bei T2D wurden in einer Kohortenstudie (n>8000) untersucht (Liu et al., JAMA Network Open. 2022; 5: e2146124). Die Auswertung ergab nichtlineare Assoziationen zwischen dem Folat- und Vitamin-B12-Status und dem Mortalitätsrisiko an Herz-Kreislauferkrankungen. Das Risiko stieg sowohl bei niedrigem Folat und Vitamin B12 als auch bei hohem Vitamin B12. Regelmäßige Kontrollen von Folat und Vitamin B12 sind daher aus präventivmedizinischer Sicht bei Typ-2-Diabetes erforderlich, um die Morbidität und das Mortalitätsrisiko an Herz-Kreislauferkrankungen in dieser Risikopopulation zu reduzieren. Zum sensitiven Nachweis von Defizienzen empfehlen wir die Untersuchung der Folat- und Vitamin-B12-Bioaktivität (aus EDTA-Blut bzw. Serum). Exzessive Vitamin-B12-Zufuhr kann über die herkömmliche Spiegelbestimmung im Serum erkannt werden (6-seitiger Schein „Spezielle Immundiagnostik“, Seite 3).

(aus dem Juli/August-Newsletter 2023) 
Vitamin-D-Mangel wird mit Tumorerkrankungen in Verbindung gebracht, unter anderem auch mit Darmkrebs. Eine aktuelle systematische Metaanalyse (Ottaiano et al., Cancers (Basel) 2023; 15: 3012) untersuchte die Frage nach einem Zusammenhang zwischen 25OH-Vitamin D-Serumspiegeln und der Zeit bis zum Tod bei Patienten mit fortgeschrittenem Darmkrebs (Stadium 3). Diese Patienten erhalten üblicherweise nach der operativeren Entfernung des Tumors eine Chemotherapie. Ob die Vitamin-D-Serumkonzentration vor Chemotherapie die Prognose beeinflusst, war bislang umstritten.  Die gepoolte Analyse von über 4500 Patienten ergab bei niedrigen Vitamin-D-Konzentrationen einen Anstieg des Sterberisikos um 38 % (HR: 1,38, 95 %-KI: 0,71-2,71) und einen Anstieg des Risikos für ein Rezidiv (HR: 1,13; 95 %-KI: 0,84-1,53) im Random-Effects-Modell. Aus anderen Studien ist bekannt, dass Vitamin D antikarzinogene Eigenschaften besitzt und die Immunantwort moduliert, was die Wirksamkeit der Chemotherapie erhöhen kann. Basierend auf den Ergebnissen dieser Metaanalyse sollten zukünftige Studien untersuchen, ob Vitamin D-Spiegel als zusätzlicher prognostischer Stratifizierungsfaktor dienen können und ob eine Supplementierung in diesem klinischen Umfeld ein innovativer Ansatz zur Verbesserung der klinischen Ergebnisse sein könnte.

(aus dem Juni-Newsletter 2023) 
Die renommierte Zeitschrift Science stellt mit einer Arbeit aus der Grundlagenforschung einen bisher unbekannten Pathomechanismus der Makuladegeneration vor (Hata et al., Science 2023; 379: 45-62): In den untersuchten Mäusen führte ein vermehrtes Vorkommen von Stearinsäure, einer gesättigten Fettsäure, zu einer epigenetischen Programmierung proentzündlicher Gewebsmakrophagen. Auch nach Normalisierung des Körpergewichts der vorübergehend fettleibigen Mäuse behielten die Makrophagen ihren proentzündlichen Phänotyp, wanderten in die Netzhaut ein und induzierten Inflammation und Degeneration der Makula. Die epigenetische Festlegung des proentzündlichen Makrophagen-Phänotyps konnte auf eine Interaktion von Stearinsäure mit TLR4 (Toll-like Rezeptor 4) zurückgeführt werden. Stearinsäure ist eine gesättigte Fettsäure, die bei übermäßiger Energiezufuhr im Stoffwechsel von Säugetieren gebildet wird. Ein erhöhter Anteil gesättigter Fettsäuren in der Erythrozytenmembran (vor allem Stearinund Palmitinsäure) ist im EDTA-Blut messbar und in der Regel durch vermehrte Zufuhr gesättigter Fette und/oder de novo Lipogenese bedingt. Die neue Studie liefert eine Erklärung für die im Menschen vielfach beschriebene Assoziation zwischen Übergewicht und dem Auftreten von Makuladegeneration und unterstreicht die präventive Bedeutung eines ausgewogenen Fettsäurestatus.

(aus dem Juni-Newsletter 2023) 
Es ist bekannt, dass sich die Zusammensetzung der Darmmikrobiota zwischen Gesunden und Patienten mit Depressionen signifikant unterscheidet. Zudem haben Tierversuche belegt, dass nach der Transplantation der Darmmikrobiota von Patienten mit Depression auf Nagetiere letztere ein depressionsähnliches Verhalten entwickeln. Eine aktuell publizierte Metaanalyse der verfügbaren Studien zeigt, dass die 4 bis 12-wöchige Gabe von Probiotika bei depressiven Patienten die Symptome reduziert (Sikorska et al., Int J Mol Sci. 2023; 24: 3081). Die verwendeten Stämme gehörten je nach Studie zu den Gattungen Bacillus, Bifidobacterium, Lacticaseibacillus, Lactobacillus, Lactococcus und Streptococcus. Die Auswertung der Metaanalyse offenbarte, dass in der Probiotikagruppe im Vergleich zur Placebogruppe die CRP-Spiegel signifikant niedriger und die Blutspiegel des Brain-derived neurotrophic factor (BDNF) signifikant höher waren. Bei den Probiotika-behandelten Patienten zeigten sich Hinweise auf einen Zusammenhang zwischen dem BDNF-Blutspiegel und dem Rückgang depressiver Symptome. Ein Erklärungsmodell hängt mit kurzkettigen Fettsäuren (SCFAs) zusammen, die von der Darmmikrobiota produziert werden und bei ausreichendem Blutspiegel die Expression von BDNF in der hippokampalen Region des ZNS erhöhen. Dazu passt, dass schon früher gezeigt wurde, dass depressive Personen im Vergleich zu Gesunden deutlich niedrigere SCFA-Blutspiegel haben. Im IMD-Berlin bestimmen wir BDNF im Serum sowie die SCFA Proprionat, Butyrat und Acetat sowohl im Blut als auch im Stuhl. Weitere wissenschaftliche Hintergründe und praktische Details finden Sie in der aktualisierten Diagnostik-Information (Link zum PDF).

(aus dem Mai-Newsletter 2023) 
Versagen Erstlinienmedikamente in der Behandlung der rheumatoiden Arthritis (RA), kommen oft TNF-α-Inhibitoren (Adalimumab, Golimumab, Infliximab, Certolizumab und Etanercept) zum Einsatz. Auf diese Biologika sprechen jedoch rund 45% der Patienten nicht ausreichend an. Kritisch ist, dass auch Non-Responder schwerwiegende unerwünschte Wirkungen erleiden können (wie z.B. schwere Infektionen, Herzinsuffizienz, Hautreaktionen und arzneimittel-induzierter Lupus). Im Sinne einer personalisierten RA-Therapie ist daher eine präzise Vorauswahl der Patienten sinnvoll. Eine neue Studie untersuchte vor diesem Hintergrund zwei häufige Polymorphismen im MTHFR-Gen (c.665C>T und c.1298A>C) als potentielle Marker für die Wirksamkeit von TNF-alpha-Inhibitoren (Ravaei et al., Int. J. Mol. Sci. 2023; 24: 4110). Die Genotypisierung von 81 Patientinnen und Patienten zeigt, dass beide Genvarianten allelabhängig mit einem besseren Ansprechen auf die Biologika-Therapie assoziiert sind. Besonders ausgeprägt ist die Assoziation des therapeutischen Ansprechens mit der T-Variante des Polymorphismus c.665C>T: Homozygote Träger sprachen 7x häufiger auf die Anti-TNF-alpha-Therapie an (p=0,01). Der vorliegenden Studie zufolge korrelieren demnach die MTHFR-Risikoallele für eine milde Hyperhomocysteinämie mit einem besseren Ansprechen auf TNF-alpha-Inhibitoren. Der Zusammenhang bleibt in einer großen Studie zu überprüfen, könnte aber zukünftig einen Anhaltspunkt für die Therapieplanung bei rheumatoider Arthritis liefern. Bisher wird die MTHFR-Genetik vor allem zur Abklärung von Hyperhomocysteinämien und Thromboseneigung untersucht (siehe Anforderungsschein „Molekulargenetik“).

(aus dem Mai-Newsletter 2023)
Die Pathogenese der Zöliakie, eine gluten-getriggerte Autoimmunerkrankung des Dünndarms, beruht auf einem komplexen Zusammenspiel von genetischen Faktoren und Umwelteinflüssen. Die Rolle der Darmmikrobiota wird in einem aktuellen Review beleuchtet (Rossi et al. Cells 2023; 12: 823). Hinweise auf eine (mit)ursächliche Funktion der Mikrobiota liefern Assoziationen der Zöliakie mit wiederholten Antibiotikabehandlungen in früher Kindheit sowie mit Kaiserschnittgeburten. Der erhöhte Anteil entzündungsfördernder Bakterien im Stuhl von Zöliakiepatienten, der damit einhergehende Rückgang an protektiven Stämmen und die geringe Produktion kurzkettiger Fettsäuren sprechen dafür, dass auch die im Dickdarm angesiedelten Bakterien in der Pathogenese der Zöliakie eine Rolle spielen. Doch zusätzlich zu einer Verstärkung der Entzündungspathogenese durch Interaktion mit dem Darmimmunsystem und Schädigung der Darmbarriere können Mikrobiota an der Pathogenese der Zöliakie auch direkt beteiligt sein: In-vitro-Studien zeigen, dass Gluten von Darmbakterien unterschiedlich verstoffwechselt wird. Einige Bakterien, wie bestimmte Bacteriodes-fragilis-Stämme, erzeugen Peptide, die Entzündungen auslösen, während Bifidobakterien die entzündlichen Wirkungen von Gliadinpeptiden reduzieren. Zukünftig könnten daher Mikrobiom-basierte Therapien präventive Ansätze liefern, die angesichts der steigenden Prävalenz der Zöliakie dringend benötigt werden. Ihr tatsächliches Potenzial muss allerdings noch in Studien geprüft werden. Zur Untersuchung des Darmmikrobioms sowie der Darmschleimhautbarriere im Stuhl empfehlen wir das molekulargenetische Mikrobiotaprofil, Calprotectin und Zonulin sowie die kurzkettigen Fettsäuren (siehe Anforderungsschein „Mikrobiomdiagnostik“).

(Beitrag aus Newsletter April 2023)
Beobachtungsstudien zeigen, dass Chrom(III) die Glukosetoleranz verbessern und eine gesunde Gewichtsregulation unterstützen kann. Diese Effekte waren jedoch auf zellulärer Ebene bisher noch nicht verstanden. Eine aktuelle Publikation zeigt nun, dass Chrom seine Wirkung auf die Glukosehomöostase über Interaktion mit den Mitochondrien erzielt (Wang et al., Nature Communications 2023; 14: 1738). Bislang scheiterten Erklärungsversuche daran, dass keinem Protein die Eigenschaft, Chrom zu binden, nachgewiesen werden konnte. In einem neuartigen Versuchsaufbau konnten jetzt jedoch Chrom-bindende Proteine über hochauflösende Fluoreszenz-Mikroskopie nachgewiesen werden – überraschend waren die identifizierten Proteine überwiegend in den Mitochondrien lokalisiert. Hier bindet Chrom(III) das aktive Zentrum der ATP-Synthase und hemmt unter glykämischem Stress dessen Enzymaktivität. Diese Wirkung schützt die Mitochondrien vor dem glukoseinduzierten Untergang, ihrer sogenannten „Fragmentierung“. Der protektive Effekt ist nicht nur in Zellkultur, sondern auch in einem Mausmodell für Diabetes Typ 2 zu beobachten. In der Maus geht die Mitochondrien-Protektion durch Chrom mit einem Rückgang des glykämischen Stress einher. Die neuen Daten liefern Argumente für Monitoring und Sicherstellung einer suffizienten Chromversorgung, insbesondere bei Patienten mit einer Disposition für gestörte Glukosetoleranz oder beginnender Insulinresistenz. Zur Untersuchung des Versorgungsstatus empfehlen wir die Vollblutanalyse (EDTA- oder Li-Heparin-Vollblut; als Einzelanalyse oder als Teil eines unserer Mineralstoffprofile, 2-seitiger Anforderungsschein „Spezielle Immundiagnostik", Vorderseite).

(Beitrag aus Newsletter April 2023)
Entzündungen regulieren die Atherogenese und eine Atherosklerose ist mit erhöhten Werten zirkulierender Entzündungsmediatoren assoziiert. Der lösliche CD40-Ligand (sCD40L) ist ein Entzündungsmediator, der in präklinischen Modellen mit Atherogenese und der Gefäßfunktion in Zusammenhang gebracht wurde. Die Rolle von sCD40L in der Pathogenese der Atherosklerose und seine potentielle Dysregulation waren jedoch bislang unklar. Diesen Fragen haben sich portugiesische Wissenschaftler in einer Meta-Analyse angenommen (Pereira-da-Silva et al., Atherosclerosis 2021; 319: 86–100). Die Auswertung zeigt, dass sCD40L bei Personen mit stabiler Atherosklerose im Vergleich zu gesunden Kontrollprobanden erhöht ist, insbesondere bei Atherosklerose der Halsschlagader und der Herzkranzgefäße. Weit weniger konsistent war der sCD40L-Anstieg hingegen bei Atherosklerose der unteren Extremitäten und der Nieren, was auf die höhere Stoffwechselaktivität und damit den höheren Versorgungsbedarf des Gehirns und des Herzmuskels zurückzuführen sein könnte. Man geht daher davon aus, dass chronische Ischämie Entzündung auslöst und sCD40L einen Biomarker für diese Ischämie-induzierte Entzündung darstellt. Weiterführende Studien zur Risikointerpretation stehen aus, doch bereits heute kann das lösliche CD40L  zur Diagnostik der systemischen Atherosklerose ergänzend herangezogen werden (Anforderung „sCD40L im Serum“; Probentransport ins Labor innerhalb von 24h; 1xGOÄ 29,14€).

(Beitrag aus Newsletter März 2023)
Der Blutdruck wird durch zahlreiche Faktoren wie z. B. körperliche Aktivität, Stress, Gefäßtonus und -elastizität, hormonelle Effekte und die Einflüsse des sympathikovagalen Systems, aber auch durch den zirkadianen Rhythmus beeinflusst. So ist nachts eine Senkung, morgens hingegen ein Anstieg des Blutdrucks zu verzeichnen. Eine stärkere Ausprägung dieser natürlichen Variabilität im Tagesverlauf ist mit kardiovaskulären Risiken assoziiert. Eine neue Arbeit deutet darauf hin, dass Darm-Mikrobiota die zirkadiane Regulation des Blutdrucks beeinflussen (Dinakis et al., Hypertension 2022; 79: 1690-1701). Für die Auswertung wurden bei 69 Probanden der 24h-Blutdruck, eine molekulargenetische Mikrobiomanalyse, die kurzkettigen Fettsäuren (SCFA) in Stuhl und Serum sowie die Expression der SCFA-Rezeptoren verglichen. Studienteilnehmer mit normalen, schwächeren Schwankungen zwischen Tag und Nacht zeigten eine Anreicherung von Alistipes finegoldii und Lactobacillus. Starker nächtlicher Blutdruckabfall gepaart mit hohen morgendlichen Spitzen war mit vermehrtem Vorkommen von Clostridium und Prevotella assoziiert und korrelierte mit geringerer Diversität der Darm-Mikrobiota. Damit einher gingen reduzierte SCFA-Konzentrationen im Serum und eine reduzierte Expression des SCFA-Rezeptors FFAR2. Insbesondere Acetat war auffällig niedrig bei Probanden mit ausgeprägten zirkadianen Blutdruckschwankungen. Auch wenn sie eine Kausalität nicht beweisen können, sprechen die vorgestellten Daten dafür, dass Hypertonie-Patienten von der Behandlung von Darm-Dysbiosen und von einer ballaststoffreichen Ernährung zur Förderung der SCFA-Produktion profitieren könnten. Labordiagnostisch empfehlen wir das molekulargenetische Mikrobiotaprofil sowie die kurzkettigen Fettsäuren in Stuhl und im Serum (Stuhlparameter: Anforderungsschein „Mikrobiom-Diagnostik“; SCFA im Serum:2-seitiger Anforderungsschein „Spezielle Immunologie“ linke Spalte, Rückseite).

(Beitrag aus Newsletter März 2023)
Titandioxid-Partikel, die sich aus Titan-Zahnimplantaten lösen, werden im umliegenden Gewebe von Makrophagen aufgenommen und induzieren die Freisetzung proinflammatorischer Zytokine. Eine aktuelle Arbeit bestätigt nun das Ergebnis einer früheren Studie, nach der eine Hyperreaktivität auf Titanoxidpartikel, messbar als erhöhte Zytokinfreisetzung im Titanstimulationstest, das Risiko für eine Periimplantitis signifikant erhöht (Stolzer, Müller et al., J Oral Maxillofac Surg 2023; 81: 308). Die Autoren verglichen (1) eine Kontrollgruppe aus 20 Probanden ohne Zahnimplantate mit (2) 20 Patienten mit Titanzahnimplantaten ohne Periimplantitis sowie (3) 20 Patienten mit Titanzahnimplantaten, die eine Periimplantitis entwickelt hatten. Für alle Probanden wurde der Titanstimulationstest durchgeführt. Die Auswertung belegt, dass das Risiko für eine Perimplantitis bei positivem Titanstimulationstest signifikant erhöht ist. Nach Regressionsanalyse mit Alter, Geschlecht, Verweildauer des Implantats und Anzahl der Implantate steigerte die Hyperreaktivität auf Titanoxidpartikel (also der positive Titanstimulationstest) das Periimplantitis-Risiko um den Faktor 73 (p=0.0022). Gleichzeitig untermauert die Studie, dass eine vorangegangene Exposition den Titanstimulationstest nicht beeinflusst, da kein signifikanter Unterschied zwischen Kontrollgruppe (n=20, 30% positiv) und Implantatträgern (n=40, 27,5% positiv) zu verzeichnen war. Dies bestätigt, dass die Hyperreaktivität auf Titandioxidpartikel im Unterschied zur Allergie keinen Erstkontakt benötigt, die „Entzündungsneigung“ im Wesentlichen genetisch determiniert und nicht T-zellulär bedingt ist. Auf dieser Grundlage kann der Titanstimulationstest für prädiktive Testungen genutzt werden (2-seitiger Anforderungsschein „Spezielle Immunologie“, Rückseite, Mitte).
 

(Beitrag aus Newsletter Februar 2023)
In einer Kohortenstudie mit 48 Millionen Erwachsenen in England und Wales wurde der Zustand nach abgeschlossener COVID-19-Erkrankung mit einer erheblich gesteigerten Inzidenz sowohl arterieller Thrombosen als auch venöser Thromboembolien in Zusammenhang gebracht (Knight et al., Circulation 2022; 146: 892–906). Nach 1,4 Millionen COVID-19-Diagnosen traten schätzungsweise 10.500 mehr arterielle Thrombosen und venöse thromboembolische Ereignisse auf als auf der Basis der Hintergrundinzidenz zu erwarten waren. Die übermäßige Inzidenz war höher und dauerte länger an nach hospitalisierter als nach nicht hospitalisierter COVID-19-Erkrankung. Die statistische Häufung unterstreicht die Bedeutung von Strategien zur Verhinderung vaskulärer Ereignisse in der Primärversorgung, insbesondere nach schwerem COVID-19- Verlauf. Gleichzeitig zeigen diese Daten eindrucksvoll die klinische Bedeutung von Veränderungen des Gefäßsystems im Rahmen des Post-COVID-Syndroms. Die Bedeutung bestimmter Autoantikörper (z.B. der am IMD neu validierten ACE2-Aak) für die individuelle Risikoevaluation ist daher eine zentrale, bisher unbeantwortete Frage aktueller Forschung zum Post-COVID-Syndrom.

(Beitrag aus Newsletter Februar 2023)
Als wasser- und fettlösliche Substanz kann alpha-Liponsäure Zellmembranen und Epithelien und damit auch die Blut-Hirn-Schranke frei überqueren. Diese Fähigkeit, gepaart mit starken antioxidativen Eigenschaften, rückt alpha-Liponsäure ins Interesse der Erforschung neuer Therapieansätze zur Prävention und Behandlung neuroinflammatorischer Pathogenesen. Eine aktuelle Grundlagenstudie untersucht nun den Effekt von alpha-Liponsäure auf Mikrogliazellen, die in Kultur mit Amyloid-beta inkubiert wurden (Pei et al., Molecules 2023; 28: 1168). In der Pathogenese der Alzheimer-Demenz werden Amyloid-beta-Peptide von Mikrogliazellen des Gehirns aufgenommen und aktivieren sie. Die resultierende Neuroinflammation spielt eine zentrale Rolle für die neurodegenerativen Veränderungen. In der neuen Studie hemmte Zugabe von alpha-Liponsäure die Amyloid-beta-induzierte Aktivierung der Mikrogliazellen. Ferner stieg unter Einwirkung von alpha-Liponsäure die Aktivität enzymatischer Radikalfänger (Glutathion-Peroxidase, Superoxid-Dismutase) an. Reaktive Sauerstoffspezies gingen zurück, ebenso wie die Rate an programmiertem Zelltod (Apoptose). Die neuen Forschungsdaten identifizieren damit alpha-Liponsäure als einen vielversprechenden Kandidaten für eine klinische Evaluation ergänzender neuer Therapieansätze zur Verlangsamung neuroinflammatorischer Prozesse. Die systemische Versorgung mit alpha-Liponsäure kann im Labor untersucht werden (aus Serum; 2- seitiger Anforderungsschein „Spezielle Immundiagnostik“, Vorderseite mittig).

(Beitrag aus Newsletter Januar 2023)
In einer prospektiven randomisierten Studie wurden unter Beteiligung des IMD 50 Patienten auf Typ-IV-Sensibilisierungen gegenüber allogenen Knochenersatzmaterialien (KEM) vor und nach operativer Einbringung untersucht (Solakoglu et al., BMC Oral Health 2022; 22: 592 – Link zum Volltext). Nach dem Zufallsprinzip wurden zwei allogene Testgruppen gebildet. 1: Maxgraft®, gefriergetrockneter Knochen von mehreren Spendern; 2: Puros®, lösungsmitteldehydrierter Knochen eines Einzelspenders. Blutproben für den Lymphozytentransformationstest (LTT) zum Nachweis einer Typ IV-Sensibilisierung wurden präoperativ (T1), postoperativ nach 2 Wochen (T2) und 4 Monate nach OP (T3) entnommen. Zudem wurden Knochenbiopsien zum Zeitpunkt T3 entnommen und immunhistochemisch auf Entzündungszytokine (IL-1α, IL1ß, TNF-α) und lymphozytäre Knocheninfiltration (CD4 und CD8-T-Zellen) untersucht. Die Ergebnisse zeigen, dass von den jeweils 25 Patienten vier (16%) gegenüber Maxgraft® und ein Patient (4%) gegenüber Puros präoperativ eine Typ-IV-Sensibilisierung aufwiesen. Nach Einbringung des KEM entwickelten in der Maxgraft®-Gruppe drei und bei Puros® zwei weitere Patienten eine Sensibilisierung. Diese Sensibilisierung persistierte bei Maxgraft® zum Zeitpunkt T3, wohingegen sich bei den mit Puros®-behandelten Patienten eine Toleranz gebildet hatte. Unsere Daten zeigen, dass Typ-IV-Sensibilisierungen gegenüber autologen KEM auftreten können. Vor der Einbringung war der LTT auf Maxgraft® häufiger positiv, was wahrscheinlich daran liegt, dass die allogen-bedingte immunogene Inkompatibilität bei Präparaten von mehreren Spendern statistisch wahrscheinlicher ist. Bei beiden KEM entwickelt sich in seltenen Fällen eine Sensibilisierung erst nach Einbringung des Materials (Neusensibilisierung nach Erstkontakt). Die immunhistochemischen Knochenanalysen zeigen, dass bei bestehender Sensibilisierung die Entzündungszeichen im Knochen stärker sind als bei Patienten, die eine immunologische Toleranz gegen das Material zeigen. Die Studie kommt zu dem Resümee, dass ein präoperativer Kompatibilitätstest für allogene Materialien mit dem LTT wünschenswert wäre, um die Patientensicherheit und den Therapieerfolg zu verbessern.

(Beitrag aus Newsletter Januar 2023)
Eine starke Datengrundlage spricht dafür, dass die steigende Prävalenz von Allergien zum Großteil auf Umweltfaktoren und moderne Ernährungsgewohnheiten zurückzuführen ist. Zwei große Geburtenkohorten-Studien belegen nun einen direkten Zusammenhang zwischen dem Verzehr von leicht verdaulichen Kohlenhydraten (Stärke, Zucker) und dem Auftreten von Asthma (Musiol et al., Allergy 24.11.2022, Online-Vorabpublikation). Dabei korrelierte die Asthmaprävalenz bei 15-Jährigen Jungen mit ihrem Zuckerkonsum, bei Mädchen mit dem Verzehr von Stärke. Mögliche Ursache für den Unterschied zwischen Jungen und Mädchen sind geschlechtsspezifische Stoffwechselprozesse oder Ernährungsgewohnheiten. Für letztere Erklärung spricht, dass die geschlechtsspezifischen Unterschiede bei Experimenten im Mausmodell nicht auftraten. Hier zeigte sowohl saccharose- als auch stärkereiche Kost im direkten Vergleich zu fettreicher Ernährung signifikant stärkere allergeninduzierte, TH2-TH17-gesteuerte Entzündung der Lunge, mit mehr entzündlichen Infiltraten, Schleimhypersekretion und höheren IgE-Serumspiegeln sowie verringerter systemischer antioxidativer Kapazität. Die aktuelle Arbeit spricht dafür, dass ernährungstherapeutische Ansätze – wie z.B. die Wirksamkeit einer zucker- und stärkearmen Diät – in der Allergiebehandlung und -prävention weiter untersucht werden sollten. Zum Monitoring der Effekte stehen bereits jetzt geeignete Laborparameter zu Verfügung, wie IgE-Titer, die TH1/TH2-Immunbalance und AGEs. Vermehrte Proteobakterien (messbar im Mikrobiota-Kulturprofil) sowie erhöhte Zuckerwerte im Stuhl deuten auf erhöhte Zufuhr leicht verdaulicher Kohlenhydrate hin.

(Beitrag aus Newsletter Dezember 2022)
SARS-CoV-2 kann gastrointestinale Barrierestörungen hervorrufen, die mit dem Schweregrad des COVID-19-Verlaufs korrelieren. Untersuchungen zeigten ferner eine Assoziation des Schweregrads mit dem Serumprotein VEGF (vascular endothelial growth factor), einem Regulator der Gefäßpermeabilität. Eine chinesische Forschungsarbeit stellt nun einen Zusammenhang her zwischen der SARS-CoV-2-induzierten VEGF-Produktion, der damit einhergehenden Gefäßpermeabilität und der Darmbarrierestörung (Zeng et al., EMBO Mol Med 2022; 14: e14844). Die Arbeit zeigt, dass COVID-19 häufig von Gefäßschäden im Bereich des Dünndarms begleitet wird, von Blutungen, Gefäßerweiterungen und interstitiellen Ödemen. Letztere korrelieren mit dem Gesamtbilirubin und den Leberenzymen ALAT und ASAT. Ein entscheidender Regulator der vaskulären Permeabilität ist das VEGF. In der Studie zeigte sich ein deutlicher Anstieg von VEGF im Serum bei den Patienten mit COVID-19-assoziierter gastrointestinaler Symptomatik. Der Anstieg war bereits im frühen Krankheitsstadium zu beobachten und korrelierte signifikant mit Vasodilatation und interstitiellen Darmödemen. Die neuen Ergebnisse legen nahe, dass die VEGF-vermittelte vaskuläre Permeabilität den Schweregrad des COVID-19-Verlaufs entscheidend beeinflusst. Bestätigt sich der Zusammenhang in weiteren Studien könnte sich VEGF als früher Biomarker schwerer COVID-19-Verläufe etablieren. VEGF ist bereits als Parameter in der immunologischen Labordiagnostik verfügbar (siehe 2-seitiger Anforderungsschein, 1. Seite, Mitte, oben).

(Beitrag aus Newsletter Dezember 2022)
Die Bedeutung von Corona-bedingten Veränderungen des Mikrobioms für die Entwicklung eines Post-COVID-Syndroms (PCAS) wird vielfach postuliert. Wissenschaftler aus Honkong publizierten eine Studie, in der Stuhlproben von 106 Patienten mit unterschiedlich schwer verlaufender COVID-19-Erkrankung in der Akutphase und über 6 Monate untersucht wurden. Sie verglichen die Daten der Mikrobiom-Sequenzierung mit denen von 68 Nicht-COVID-19-infizierten Kontrollen (Liu Q, et al. Gut 2022).  
Während COVID-19-Patienten ohne PACS nach 6 Monaten wieder ihr ursprüngliches Darmmikrobiom-Profil zeigten, fanden die Autoren bei Patienten mit PACS noch nach 6 Monaten höhere Konzentrationen u.a. von Ruminococcus gnavus und Bacteroides vulgatus und verminderte Werte u.a. von Bakterien, die kurzkettige Fettsäuren (SCFA) produzieren (Faecalibacterium prausnitzii und Eubacterium rectale). F. prausnitzii war bei den Patienten, die später PACS entwickelten, auch zum Zeitpunkt der Hospitalisierung bereits deutlich geringer als bei Patienten ohne späteres PACS. Das legt nahe, dass SCFA und die Bakterien, die sie bilden, mit darüber entscheiden, ob sich ein PACS entwickelt oder nicht. F. prausnitzii hat bekanntermaßen immunmodulatorische Eigenschaften, einschließlich der Hemmung des NF-kB-Signalweges und Hemmung der Synthese proentzündlicher Zytokine. Auch wenn in der Studie die SCFA selbst nicht untersucht wurden, wurde in anderen Studien gezeigt, dass deren Verarmung an der Pathogenese des PCAS beteiligt ist (Yin YS et al. Mol Biomed. 2022). SCFA wirken entzündungshemmend, stärken die Darmschleimhautbarriere und modulieren die Virus-induzierte Interferonantwort. Daher können verminderte kurzkettige Fettsäuren nicht nur Immunreaktionen des Wirts gegen SARS-CoV-2 beeinträchtigen, sondern auch inflammationsbedingte Symptome bei PCAS verstärken. Die Studie liefert Belege für Veränderungen in der Zusammensetzung des Darmmikrobioms bei Patienten mit Langzeitkomplikationen von COVID-19. In weiteren Studien muss nun untersucht werden, ob eine Modulation der Mikrobiota eine rechtzeitige Genesung vom Post-Covid-Syndrom erleichtern kann.
Wir empfehlen zur Abklärung von Mikrobiomveränderungen bei Post-COVID-Symptomatik das Molekulare Mikrobiotaprofil und die SCFA im Stuhl (Link zum Befundbeispiel) sowie auch die SCFA-Analyse im Serum (Link zur Diagnostik-Information)

(Beitrag aus Newsletter November 2022)
In einer aktuellen Kohortenstudie mit 48 Millionen Erwachsenen in England und Wales wurde COVID-19 mit einem erheblich erhöhten Risiko für arterielle Thrombosen und venösen Thromboembolien in Zusammenhang gebracht (Knight et al., Circulation 2022; 146: 892–906). Die erhöhte Inzidenz hielt über Monate an, ging jedoch mit der Zeit nach der COVID-19-Diagnose zurück. Besonders ausgeprägt war das Risiko für Patienten, die initial wegen COVID-19 hospitalisiert waren. Es gab rund 10.500 zusätzliche arterielle Thrombosen und venöse thromboembolische Ereignisse nach 1,4 Millionen COVID-19-Diagnosen. Diese Studie legt nahe, dass nach schwerer COVID-19 Erkrankungen ein besonderes Augenmerk auf additive Thromboserisikofaktoren (u.a. Alter, familiäre Disposition, Immobilität, Übergewicht) sowie die sekundäre Prävention gelegt werden sollte. Thrombosen sind eine bisher zu wenig beachtete klinische Manifestation des Post-COVID Syndroms. 

(Beitrag aus Newsletter November 2022)
An zellulär vermittelte Aluminium-Allergien wird bisher vor allem dann gedacht, wenn nach Verabreichung von Aluminium-adsorbierten Impfstoffen Granulome an der Injektionsstelle auftreten. Eine neuere Meta-Analyse zeigte auf, dass Aluminiumallergien nach Exposition über die Haut oder Schleimhäute möglicherweise oft übersehen werden (Hoffmann SS. Contact Dermatitis 2021 doi: 10.1111/cod.13852). Dabei wurde die Prävalenz von Patch-Tests bestätigten Aluminiumallergien untersucht, die nicht mit Impfgranulomen assoziiert waren. Grundlage der Auswertungen waren 25 Studien mit insgesamt 73 Fällen. Altersgeschichtete Meta-Analysen zeigten eine Prävalenz der Aluminiumallergie vom Typ IV bei Kindern von 5,6 %. Die Tatsache, dass diese bei Erwachsenen nur 0,36 % betrug, kann als Zunahme hinsichtlich der Sensibilisierungsrate in den letzten 10 bis 15 Jahren interpretiert werden. In den ausgewerteten Studien waren die Aufnahme von metallischem Aluminium, auf die Haut applizierte Medikamente und Deodorants die Hauptquellen der Sensibilisierungen. Die Autoren kommen zu dem Schluss, dass die Prävalenz von Aluminiumallergien in der Allgemeinbevölkerung unterschätzt wird und dass hier nicht nur ein Zusammenhang mit Impfgranulomen besteht. Eine Typ IV-Sensibilisierung gegenüber Aluminium kann mit dem Lymphozytentransformationstest nachgewiesen werden. Weitere Informationen finden Sie auf unserer Homepage (hier zum Link).

(Beitrag aus Newsletter Oktober 2022)
Dass Medikamente nicht bei allen Menschen gleich wirksam sind, ist nicht neu. Auch auf Schmerzmittel sprechen nicht alle Patienten gleich gut an. Die Ursache dafür kann genetisch sein, denn viele Schmerzmittel aus der Gruppe der Opioide müssen erst durch genetisch polymorphe Enzyme aktiviert werden, um schmerzlindernd zu wirken. Ein aktueller Übersichtsartikel betrachtet diesen Sachverhalt (Wong et al., Curr. Treat. Options in Oncol. 2022; 23: 1353-1369). Schwache Opioide wie Codein und Tramadol sind Prodrugs (also Vorstufen des Wirkstoffs), die erst über das Enzym CYP2D6 in ihre aktiven schmerzstillenden Metabolite Morphin und O-Desmethyltramadol umgewandelt werden. Bei rund 10% der Europäer ist diese Aktivierung aufgrund inaktiver genetischer CYP2D6-Varianten jedoch nicht möglich und die schmerzstillende Wirkung bleibt aus. Weitere 3% sind Ultraschnell-Metabolisierer und haben aufgrund einer gesteigerten CYP2D6-Aktivität ein erhöhtes Toxizitätsrisiko. Aufgrund der zentralen Stellung von CYP2D6 im Fremdstoffmetabolismus beeinflussen CYP2D6-Genvarianten nicht allein die Wirkung bestimmter Schmerzmittel sondern auch zahlreicher anderer Medikamente. So empfiehlt sich die CYP2D6-Pharmakogenetik z.B. vor Therapie mit Tamoxifen und zahlreichen Antidepressiva (zweiseitiger Schein „Spezielle Immundiagnostik“, Rückseite).

(Beitrag aus Newsletter Oktober 2022)
Das Guillain-Barré-Syndrom (GBS) ist eine Form der Polyneuropathie, der eine entzündliche Autoimmunreaktion gegen spezifische Bestandteile des peripheren Myelins zugrunde liegt. Bekannt ist, dass GBS häufig in Folge von Infektionen auftritt. Auch das Coronavirus 2 (SARS-CoV-2) steht länger in der Diskussion, eine mögliche Rolle bei der Entstehung von GBS zu spielen. Eine aktuelle Auswertung zeigt tatsächlich einen Anstieg der GBS-Fälle in Nordostitalien während der COVID-19-Ära im Vergleich zum Vorjahr (Filosto et al., Eur J Neurol. 2022; 29: 3358-3367). Die kumulative Inzidenz von GBS stieg im Zeitraum März 2020 bis März 2021 um 59%. Weiterhin fiel auf, dass COVID-19-positive GBS-Patienten etwa 50% der gesamten GBS-Fälle ausmachten, die meisten von ihnen mit mittelschweren oder schweren Verläufen während der beiden ersten Pandemiewellen im Frühjahr und Herbst 2020. Der Vergleich zwischen COVID-19‐positiven und COVID‐19‐negativen GBS-Patienten zeigte, dass COVID-19 mit einem schwereren Verlauf des GBS assoziiert ist (weniger Muskelkraft, stärkere körperliche Beeinträchtigungen, häufiger autonome Dysfunktionen und Aufnahmen in die Intensivstation). 
Bei Verdacht auf eine periphere autoimmune Neuropathie (PNP) wie GBS kann die Labordiagnostik speziell durch den Nachweis von Autoantiköpern (AAk) gegen Ganglioside wichtige differentialdiagnostische Hinweise geben. Diese und weitere PNP-assoziierte AAk finden Sie auf unserem 6-seitigen Anforderungsschein „Spezielle Immundiagnostik“ (unter der Rubrik „Neurologische Erkrankungen“, Seite 6).

(Beitrag aus Newsletter September 2022)
Die langfristigen Folgen einer COVID-19-Erkrankung stehen derzeit im Fokus der Forschung. Erste überzeugende Arbeiten sprechen dafür, dass COVID-19 Veränderungen innerhalb der T-Zell-Populationen bewirkt. Diesen Zusammenhang beleuchtet ein aktuelles Paper einer schwedischen Arbeitsgruppe (Govender et al., Frontiers in Immunology 2022; 13: 931039). Sie untersuchten Merkmale von T-Zellpopulationen in einer Gruppe hospitalisierter Patienten und gesunden Kontrollprobanden. Der Vergleich bestätigte, dass Patienten mit einer COVID-19-Infektion Veränderungen im T-Zell-Repertoire aufwiesen. Hierzu gehören ein erhöhter Anteil an sog. TEMRA Zellen (T effector memory cells re-expressing CD45RA), die zwar hohe Konzentrationen an pro-inflammatorischen Zytokinen produzieren, gleichzeitig aber eine geringe Fähigkeit zur Vermehrung haben. Zudem zeigte sich ein erhöhter Anteil „erschöpfter“ CD57-positiver CD8+ T-Zellen. Auffällig war ferner die Ausprägung eines TH2-dominanten Phänotyps unter den follikulären T-Helferzellen in der Patientengruppe. Diese Veränderungen blieben während der gesamten Studienzeit bestehen, d.h. über 6-7 Monate und damit weit in die Rekonvaleszenzzeit hinein. Diese Langzeitdaten weisen somit auf signifikante, COVID-19-spezi- fische Veränderungen im Immunsystem über einen Zeitraum von mehr als 6 Monaten hin, wobei das T-Zell-Kompartiment durch Aktivierung, Erschöpfung und Seneszenz gekennzeichnet ist. In welchem Maß sich diese Veränderungen bei leichteren Verläufen manifestieren können, ist noch nicht abschließend geklärt. Labordiagnostisch kann der quantitative Immunstatus und die TH1/ TH2-Balance genutzt werden, um Veränderungen der T-Zellpopulationen beim Patienten zu untersuchen.

(Beitrag aus Newsletter September 2022)
Die systematische Anreicherung von Lebensmitteln mit Vitamin D könnte mehr als hunderttausend krebsbedingte Todesfälle pro Jahr in Europa verhindern. Das ist die Kernbotschaft eines aktuellen Artikels aus dem Deutschen Krebsforschungszentrum DKFZ (Niedermeier et al., European Journal of Epidemiology 2022; 37: 309-320). Die Wissenschaftler untersuchten mithilfe statistischer Modellrechnungen den möglichen Einfluss einer gezielten Anreicherung von Lebensmitteln mit Vitamin D auf die Krebssterblichkeit in Europa. Die Forscher sammelten dazu zunächst Informationen über die Ergänzung von Nahrungsmitteln mit Vitamin D aus 34 europäischen Ländern. Zudem ermittelten sie aus Datenbanken die Anzahl krebsbedingter Todesfälle und die Lebenserwartung in den einzelnen Ländern. Diese Informationen wurden mit den Ergebnissen von Studien zum Einfluss der Vitamin-D-Gabe auf die Krebssterberaten verknüpft. Mit statistischen Methoden errechneten sie, dass die Vitamin-D-Anreicherung die Zahl der Krebstodesfälle in allen betrachteten europäischen Ländern derzeit pro Jahr um 27.000 reduziert. Würden alle europäischen Länder Lebensmittel mit angemessenen Mengen Vitamin D anreichern, könnten nach diesen Modellrechnungen ca. 130.000 bzw. etwa neun Prozent aller Krebstodesfälle in Europa verhindert werden. Unabhängig von möglichen politischen Konsequenzen unterstreichen diese Ergebnisse einmal mehr die medizinische Bedeutung einer adäquaten Vitamin-D-Versorgung.

(Beitrag aus Newsletter Juli/August 2022)
Ein spannender neuer Übersichtsartikel zur Rolle von Eisen in der Immunregulation ist dieser Frage auf der Spur (Roth-Walter, Frontiers in Allergy 2022; 3: 1-23). Die detaillierte Betrachtung des Eisenstoffwechsels im Immunsystem zeigt, dass reduzierte Verfügbarkeit von Eisen die Makrophagen zum proentzündlichen M1-Phänotyp verschiebt und die Degranulation von Mastzellen fördert. Gleichzeitig induziert Eisenmangel in T-Lymphozyten einen TH2-Shift und in B-Zellen den Klassenwechsel zur IgE-Antikörperproduktion. Da im Fall einer Infektion die Erreger mit dem Organismus um Eisen konkurrieren und damit seine Verfügbarkeit reduzieren, sind diese proentzündlichen Veränderungen sinnvolle Mechanismen der Immunabwehr. Chronischer Eisenmangel könnte jedoch auf diese Weise das Risiko für atopische Erkrankungen steigern. Tatsächlich zeigen epidemiologische Studien, dass bei Allergikern weit häufiger eine Eisenmangelanämie besteht und ein Eisenmangel in der Schwangerschaft das Allergierisiko beim Nachwuchs erhöht. Da die Studiendaten darauf hinweisen, dass nicht nur der systemische Eisenmangel sondern bereits eine die Immunzellen betreffende Störung der Eisenverteilung das Atopierisiko steigert, stellt sich die Frage nach der geeigneten Diagnostik. Ein Eisenmangel in bestimmten Populationen des Immunsystems wird durch die etablierten Laborparameter nicht abgebildet. Aktuell prüfen wir daher, ob die gezielte Untersuchung des Eisengehalts in Leukozyten hier zielführend sein kann. Diese Diagnostik wäre besonders interessant vor dem Hintergrund von Studien, die zeigen, dass eisenbeladene Lipocaline insbesondere die Eisenaufnahme in Immunzellen steigern.

Bezüglich der aktuell verfügbaren Parameter gilt, dass wir die Vollblutanalyse von Eisen – im Gegensatz zu anderen Mineralstoffen – zur Bestimmung des Versorgungsstatus nicht empfehlen, da sie durch das Hämoglobin der Erythrozyten bestimmt ist. Ferritin und CRP oder, bei Entzündung, der Ferritin-Index (errechnet aus Ferritin und löslichem Transferrinrezeptor) liefern für den Gesamt-Versorgungsstatus ein aussagekräftiges Ergebnis.

(Beitrag aus Newsletter Juli/August 2022)
Diabetes mellitus Typ1 (T1D) ist eine chronische Autoimmunerkrankung, gekennzeichnet durch die Zerstörung der Insulin-produzierenden pankreatischen ß-Zellen. Eine Heilung ist bisher nicht möglich. Daher liegt der Fokus der medizinischen Forschung auf der Aufklärung der Pathogenese und der Evaluation präventiver Maßnahmen, wozu auch die Vermeidung auslösender Umweltfaktoren zählt. Studien weisen auf einen Zusammenhang zwischen der Krankheitsentstehung bzw. -progression und einer Dysbiose des Darmmikrobioms hin. In einer aktuellen Arbeit wurde untersucht, ob Probiotika das Fortschreiten der Erkrankung über Reduktion der entzündlichen Zytokine verlangsamen können (Wang et al., Front Endocrinol (Lausanne). 2022; 13: 754401). Tatsächlich profitierten die Patienten unter Insulintherapie von der adjuvanten Gabe probiotischer Stämme, wie Lactobacillus salivarius subsp. salicinius AP-32, L. johnsonii MH-68 und Bifidobacterium animalis subsp. lactis CP-9: Unter der Kombinationstherapie wurde eine signifikant stärkere Senkung der glykämischen Spiegel und des Hb1Ac-Spiegels beobachtet. Gleichzeitig gingen die Konzentrationen proentzündlicher Zytokine (IL-8, IL-17, TNF-alpha) deutlich zurück, und das entzündungshemmende Zytokin TGF-ß1 stieg an. Der Mikrobiomstatus eines Patienten kann über das molekulargenetische Mikrobiota-Profil untersucht werden (Schein „Mikrobiom Diagnostik“, weitere Informationen hier). Für die Früherkennung von T1D-Risikopatienten ist die Bestimmung der T1D-assoziierten Autoantikörper geeignet, diese finden Sie auf unserem 6-seitigen Anforderungsschein „Spezielle Immundiagnostik“ (unter der Rubrik „Diabetes mellitus Typ 1“, Seite 6).

(Beitrag aus Newsletter Juni 2022)
Das Darmmikrobiom ist mit unserem Gehirn auf vielfältige Weise verknüpft. Ein neuer Reviewartikel stellt die Rolle des Darmbakteriums Akkermansia muciniphila für Gehirnfunktionen dar und fasst neueste Erkenntnisse über seinen Einfluss auf neurologische Krankheitsbilder wie Epilepsie, Morbus Alzheimer, Multiple Sklerose und Depressionen zusammen (Xu, Ruiling, et al., Critical Reviews in Microbiology 2022: 1-26). A. muciniphila schützt die Darmschleimhaut vor Schädigungen z.B. durch Erhöhung der Anzahl schleimproduzierender Becherzellen und damit der Mukusproduktion, sowie durch Verbesserung der Darmbarrierefunktion über tight-junction-Proteine. Das Bakterium ist außerdem an der Produktion von kurzkettigen Fettsäuren beteiligt, die den Epithelzellen als Energiequelle dienen und als Botenstoffe der Darm-Hirn-Achse wirken. Sowohl in Tier- als auch in Humanstudien wurde durchweg eine negative Korrelation zwischen depressivem Verhalten und dem Vorkommen von Akkermansia festgestellt. So korrelierten z.B. in einer Geburtenkohortenstudie bei Müttern die Symptome einer pränatalen psychischen Belastung negativ mit der Menge an A. muciniphila. Auch kognitive Funktionen, die häufig mit Depressionen korrelieren, werden durch Akkermanisa beeinflusst. In Tiermodellen konnte u.a. räumliches Lernen und Gedächtnisleistung durch A. muciniphila verbessert werden.

Insgesamt lässt eine umfangreiche Datenlage darauf schließen, dass ein Ausgleich von Defiziten an A. muciniphila im Darmmikrobiom (z.B. durch eine ballaststoffreiche Ernährung) bei Depression eine günstige Wirkung haben könnte. Die Menge von Akkermansia muciniphila im Darm lässt sich über die Stuhldiagnostik nachweisen, entweder über das „molekulargenetische Mikrobiotaprofil“ oder über das „Profil Mucin-/ Butyratbildung (PCR)“ gemeinsam mit Faecalibacterium prausnitzii.

(Beitrag aus Newsletter Juni 2022)
Aluminium konkurriert mit Eisen um Bindungsstellen an Transportproteine und Enzyme. Daher verstärkt Eisenmangel die Aufnahme und die schädigende Wirkung von Aluminium. Ein aktueller Übersichtsartikel hebt die Bedeutung dieser Wechselwirkung für den Knochenaufbau bei Säuglingen hervor (Cirovic und Cirovic, J Trace Element Med Biol 2022; 71: 126941). Sind die Kinder unzureichend mit Eisen versorgt, wird nicht nur mehr Aluminium im Darm resorbiert, sondern auch die knochenbildenden Osteoblasten nehmen vermehrt Aluminium auf. Ursache dafür ist die Hochregulierung des Transferrin-Rezeptors 1, mit der u.a. Osteoblasten auf ein Unterangebot des benötigten Eisens reagieren. Die langfristigen Folgen einer solchen Aluminiumeinwirkung auf die frühkindlichen Osteoblasten ist bisher nicht untersucht. Der Zusammenhang unterstreicht jedoch einmal mehr die Bedeutung einer suffizienten Eisenzufuhr insbesondere in der Wachstumsphase und macht darauf aufmerksam, Aluminiumbelastungen gerade in dieser Altersgruppe zu meiden. Aktuelle systemische Aluminiumbelastungen können über die Analyse von Urin oder EDTA-Blut erkannt werden. Ebenso kann die Aluminiumkonzentration möglicher Quellen im Labor gemessen werden (z.B. Trinkwasser, Milchzubereitungen, Muttermilch). Die Bestimmung der Eisenversorgung erfolgt über Ferritin und hsCRP im Serum (die Eisenkonzentrationen in Serum oder Vollblut sind hingegen nicht aussagekräftig).

(Beitrag aus Newsletter Mai 2022)
Nach den aktuellen Leitlinienempfehlungen wird der Begriff „Long-COVID“ verwendet, wenn gesundheitliche Beschwerden jenseits der akuten Krankheitsphase einer SARS-CoV-2-Infektion länger als 4 Wochen fortbestehen. Von einem Post-COVID-Syndrom (PCS) wird dann gesprochen, wenn entsprechende Symptome mehr als 12 Wochen nach Beginn der SARS-CoV-2-Infektion persistieren oder neu auftreten und nicht anderweitig erklärt werden können. Die Pathogenese des PCS ist vielfältig und individuell. (Hyper-)Inflammation und/oder Autoimmunphänomene kommen häufig vor. Eine Persistenz von Viren oder Virusbestandteilen ist – wenn überhaupt – nur in seltenen Fällen verantwortlich. Die Diagnose wird klinisch unter Einbeziehung der anamnestischen Daten der vorangegangenen Infektion gestellt. Die Labordiagnostik läßt weder eine sichere Diagnosestellung noch einen Ausschluss zu.

Die US-amerikanischen Mayo-Kliniken veröffentlichten nun neue Daten ihrer PCS-Patienten, nach denen die Patienten mit vorherrschender Müdigkeit signifikant höhere Interleukin 6-Serumspiegel zeigten (61 % der Patienten, p < 0,005). Das C-reaktive Protein und die Blutsenkungsgeschwindigkeit waren dagegen nicht signifikant erhöht und nur in 17 % bzw. 20 % der Fälle auffällig (Ganesh et al., Mayo Clinic Proceedings 2022; 97: 454-464). Eine andere Studie zeigte bei Patienten mit Post-COVID ebenfalls einen proinflammatorischen Zustand mit Erhöhung von Zytokinen der Makrophagenreihe (IL-6, IL-1b, TNF-α-, G-CSF) bei zugleich aber vermindertem Interferon-gamma-induziertem Protein 10 (IP-10; Chen et al., Journal of Infectious Diseases, 16. April 2022, Online-Vorabpublikation).  Diese Daten deuten darauf hin, dass die TH1-Immunantwort bei PCS möglicherweise in Folge der akuten viralen Infektion dauerhaft reduziert ist und die bestehende systemische Inflammation wie auch die Autoimmunphänomene zumindest bei einem Teil der betroffenen Patienten die Konsequenz einer gestörten T-zellulären Immunregulation darstellt. 

(Beitrag aus Newsletter Mai 2022)
Neue Studien deuten darauf hin, dass Interaktionen von Umweltgiften mit dem intestinalen Mikrobiom an der Entstehung multifaktoriell bedingter Erkrankungen beteiligt sein können. Diese Wechselwirkungen stehen im Fokus einer kürzlich erschienenen Übersichtsarbeit (Giambò et al., Frontiers in Medicine, 2022; 9: 810397). Neben Mikroplastik, Pestiziden und Herbiziden schreiben die Autoren dabei Schwermetallen eine besondere Rolle zu. So können Blei, Cadmium, Quecksilber und weitere toxische Metalle u.a. über Feinstaub Wasser und Boden kontaminieren und sich in Agrarprodukten anreichern. Bei Aufnahme mit der Nahrung verringern Schwermetalle und andere Umweltgifte die Diversität und Anzahl der Darmmikrobiota und fördern die Anreicherung pathogener Arten. Die Veränderung des Mikrobioms wirkt sich auch auf seine Interaktionen mit dem Immunsystem aus und fördert die Ausbildung einer grundlegenden proentzündlichen Grundkonstitution unter dem Einfluss von Umweltgiften. Zusätzlich zur Expositionsminderung stehen therapeutische Interventionen über Prä- und Probiotika im Mittelpunkt aktueller Forschungsarbeiten auf diesem Gebiet. Bereits heute bestehen diagnostische Möglichkeiten, diese Veränderungen zu erkennen und im Verlauf einer umweltmedizinischen Behandlung zu kontrollieren. Wir empfehlen das molekulargenetische Mikrobiota-Profil mit Angabe des Dysbiose-Index und der bakteriellen Diversität (siehe Anforderungsschein Mikrobiom-Diagnostik sowie unsere aktuelle Diagnostik-Information. Aktuelle Metallbelastungen können aussagekräftig im EDTA- oder Li-Heparin-Blut gemessen werden (z.B. im Profil „Toxische Metalle“).

(Beitrag aus Newsletter April 2022)
Untersuchungen belegen einen prophylaktischen Effekt von Magnesium, Carnitin, Coenzym Q10 und Vitamin B2 bei Migräne-Patienten. Die Wirksamkeit dieser Mikronährstoffe wird darauf zurückgeführt, dass sie die Mitochondrienfunktion unterstützen und dadurch die migräne-typische, neurowirksame Laktatproduktion reduziert wird. Neue Studiendaten zeigen nun auch für alpha-Liponsäure eine überraschend deutliche prophylaktische Wirkung (Kelishadi et al., Scientific Reports 2022; 12: 271). Die Probanden erhielten 12 Wochen lang zweimal täglich 300 mg alpha-Liponsäure (n=47) oder Placebo (n=45). Tatsächlich reduzierte die Behandlung mit alpha-Liponsäure statistisch signifikant sowohl die Häufigkeit als auch die Schweregrade der Migräneattacken. Gleichzeitig wurde die Serum-Konzentration von Laktat und VCAM, einem entzündungsassoziierten Zelladhäsionsprotein, gesenkt. Exogen zugeführte Alpha-Liponsäure könnte demnach als starkes Antioxidanz und Bestandteil mitochondrialer Enzymkomplexe einen günstigen Effekt auf den neuroinflammatorischen Pathomechanismus der Migräne haben. Sowohl die Bestimmung des endogenen Serumspiegels als auch das Monitoring unter Supplementierung sind im Labor möglich („Alpha-Liponsäure im Serum“, 2- und 6-seitiger Schein Spezielle Immundiagnostik). Hintergründe und praktische Details finden Sie in unserer  Diagnostik-Information.

(Beitrag aus Newsletter April 2022)
Frauen mit Typ 1 Diabetes (T1D) zeigen während der Schwangerschaft eine Verschiebung zu einem entzündungsfördernden bakteriellen Darmmikrobiom. In einer aktuellen Arbeit wurde nun das Pilz-Mikrobiom (Mykobiom) im Darm bei Schwangeren mit und ohne T1D über alle Trimester untersucht und mit anderen Stuhlparametern verglichen (Bandala-Sanchez et al., Diabetes Research and Clinical Practice 2022; 184: 109189). Diese Analysen zeigten bei Frauen mit T1D vor allem im dritten Trimester eine verminderte Alpha-Diversität des Mykobioms und eine erhöhte Konzentration der Hefe S. cerevisiae. Mit der Veränderung des Mykobioms wurde ein Rückgang des entzündungshemmenden, Butyrat-produzierenden Faecalibacterium prausnitzii beobachtet, möglicherweise ein Effekt antimikrobieller Faktoren, die von S. cerevisiae sezerniert werden. Gleichzeitig wiesen die Schwangeren mit T1D höhere Konzentrationen an Calprotectin im Stuhl sowie I-FABP und ASCA im Serum auf, was intestinale Inflammation und eine gesteigerte Darmpermeabilität anzeigt. Es erscheint plausibel, dass die gestörte Darmintegrität mit dem Rückgang von F. prausnitzii zusammenhängt, da Butyrat im Darm antientzündlich wirkt und die Darmepithelbarriere unterstützt. Schwangere mit T1D entwickeln somit im dritten Trimester im Darm eine Verschiebung des Mykobioms und des bakteriellen Mikrobioms sowie Anzeichen von Darmentzündung und einer gestörten Darmbarrierefunktion. Labordiagnostisch können viele der beschriebenen Veränderungen bereits erfasst werden (Molekulargenetische Mikrobiomanalyse, Calprotectin und alpha-1-Antitrypsin im Stuhl sowie I-FABP und ASCA im Serum, siehe Anforderungsschein Mikrobiomdiagnostik). Die Relevanz dieser Befunde für mögliche Schwangerschaftskomplikationen muss in weiteren Studien untersucht werden.

(Beitrag aus Newsletter März 2022)
Aufgrund der weltweit steigenden Prävalenz und Inzidenz von Autoimmunerkrankungen rücken Umweltfaktoren in den Fokus der Ursachenforschung. Studien zeigen, dass Veränderungen des Darmmikrobioms dabei eine Schlüsselrolle zukommen könnte. Das aktuelle Wissen um die Bedeutung der Darmbakterien für Entwicklung und Progression von Autoimmunerkrankungen sowie für mögliche Therapieansätze fasst eine Ende 2021 publizierte Übersichtsarbeit zusammen (Tsai et al. Microorganisms 2021, 9, 1930). Der Pathomechanismus beruht auf Dysbiosen, die chronische Entzündungsprozesse auslösen, einhergehend mit einer Modulation des Immunsystems und fortschreitendem Verlust der Immuntoleranz. Die Diversität der Mikrobiota spielt eine wichtige Rolle für die Regulation von Th1-, Th2-, Th17- und Treg-Zellen im Immunsystem. Der Artikel beschreibt im Detail die modulierenden Effekte der Mikrobiota auf T-Zell-vermittelte Autoimmunerkrankungen, einschließlich Typ 1-Diabetes, Multiple Sklerose und Rheumatoide Arthritis. Ziel der Forschung auf diesem Gebiet ist die Entwicklung neuer therapeutischer Ansätze, die über das Darmmikrobiom der Dysbalance des Immunsystems entgegenwirken, statt ausschließlich immunsuppressive Medikamente zu verwenden. Für die Mikrobiom-Diagnostik empfehlen wir die Bestimmung des molekulargenetischen Mikrobiota-Profils inklusive Dysbiose-Index (siehe Anforderungsschein „Mikrobiom-Diagnostik“ sowie Fachinformation 349). Bei Verdacht auf eine bestehende Autoimmunerkrankung ist die Untersuchung entsprechender Autoantikörper zielführend (Schein „Spezielle Immundiagnostik“, Rubrik „Autoimmunerkrankungen“).

(Beitrag aus Newsletter März 2022)
Die als „Omikron“ bezeichnete SARS-CoV-2-Variante gilt aktuell weltweit als dominierend. Omikron weist multiple Mutationen im Spike-Protein auf, welche es dem Virus ermöglichen, der Antikörperantwort, v.a. der Neutralisation, zum Teil zu entgehen.
Angesichts der Schlüsselrolle, die T-Zellen bei der Virusabwehr haben, prüfte eine Studie, ob T-Zellen nach Impfung (BioNTech/Pfizer- oder Janssen-Impfstoff) bzw. nach Infektion mit früheren SARS-CoV-2-Varianten Omikron effizient erkennen (Ahmed et al., Viruses 2022; 14: 79). Die Wissenschaftler verglichen dabei die Reaktion auf das Omikron-Spike-Protein mit der Reaktion auf das
ursprüngliche Spike-Protein einen Monat nach Infektion oder Impfung.
Generell zeigte sich eine etwas niedrigere Rate Omikron-spezifischer CD4- und CD8-T-Zellen in allen getesteten Gruppen im Vergleich zur Ursprungs-Variante. Dennoch produzierten sowohl unter den Geimpften als auch unter den Genesenen etwa 80% eine signifikante T-Zellantwort gegenüber Omikron. Der Anteil kreuzreaktiver Omikron-T-Zellen ist zudem wohl vergleichbar mit dem der Beta- und Delta-Varianten, obwohl Omikron wesentlich mehr Mutationen aufweist. Darüber hinaus konnte kein Funktionsverlust der kreuzreaktiven Omikron-T-Zellen beobachtet werden. Umgekehrt zeigten mit Omikron infizierte, stationär behandelte Patienten vergleichbare T-Zellreaktionen auf die Ursprungs-Variante.
Diese Ergebnisse verdeutlichen, dass die durch Impfung oder Infektion generierte T-Zellantwort auch die Omikron-Variante erfasst, trotz der umfangreichen Virus-Mutationen und der damit einhergehenden, im Neutralisationstest erkennbar verminderten Antikörperfunktion. Eine kreuzreaktive T-Zell-Immunität gegen Omikron trägt somit höchst wahrscheinlich zu dem beobachteten Schutz vor schweren COVID-19-Erkrankungen bei. Eine Messung der T-Zell-Immunität gegenüber SARS-CoV-2 kann am IMD mittels eines Lymphozytentransformationstests (LTT) durchgeführt werden und ist sinnvoll bei Patienten, die eine eingeschränkte humorale Immunität aufweisen (Details siehe Diagnostik-Info 337).

(Beitrag aus Newsletter Februar 2022)
Die bisher in den USA und Europa zugelassenen COVID-19-Impfstoffe sind ein bis vier Monate nach der zweiten Immunisierung hochwirksam gegen schwere COVID-19-Verläufe und Todesfälle, doch sie verlieren dann rasch an Wirksamkeit. Zwei Studien aus Israel, die kürzlich in renommierten Zeitschriften publiziert wurden (Bar-On et al., NEJM 2021; Barda et al., Lancet 2021), analysierten daher die Wirksamkeit und Verträglichkeit einer dritten Impfung (Boosterung) mit einem mRNA-basierten Impfstoff an ca. 5 Millionen Studienteilnehmern. In allen untersuchten Altersgruppen waren die Raten der bestätigten SARS CoV-2 Infektionen und schweren Covid-19-Erkrankungen nach einer Auffrischungsdosis des BNT162b2-Impfstoffs deutlich niedriger. Auffällig war jedoch auch, dass dieser Effekt erst etwa 12 Tage nach der Boosterung nachweisbar war und sich dann in den folgenden Wochen weiter verstärkte. Beide Untersuchungen zeigen darüber hinaus, dass die Schutzwirkung vor Infektion in den Tagen unmittelbar nach der dritten Impfung für einige Tage sogar abfällt. Die Autoren der Studien können diesen Effekt nicht erklären, halten aber in erster Linie studienbedingte Faktoren für ursächlich. Auf jeden Fall sollte man Patienten bei der Boosterung darauf hinweisen, dass die Risikoreduktion für eine COVID-19 Erkrankung erst ca. 2 Wochen nach Boosterung eintritt und sie in der Zeit davor möglicherweise sogar ein leicht erhöhtes Infektionsrisiko haben. 

(Beitrag aus Newsletter Februar 2022)
Eine Infektion des Darmes mit Clostridium difficile ist eine häufige und schwerwiegende Erkrankung. Sie wird durch Breitband-Antibiotika begünstigt, die mit der Funktion und der Zusammensetzung des intestinalen Mikrobioms interferieren. Da die schützende Wirkung des Mikrobioms beeinträchtigt wird, kommt es nach erfolgreicher antibiotischer Behandlung von C. difficile – oder anderer Erreger – häufig zu einer (erneuten) Vermehrung dieses Keimes. Eine aktuelle Studie zeigt nun, dass eine Wiederherstellung des Mikrobioms durch eine orale probiotische Therapie dieses Wiederauftreten verhindern kann (Feuerstadt et al., New England Journal of Medicine 2022; 386: 220-229). Zusätzlich zur Antibiotika-Gabe kamen Kapseln zum Einsatz, die Sporen von Firmicuten, einem Bakterien-Stamm, enthielten. Im Vergleich zur Placebogruppe zeigten die probiotisch behandelten Patienten rund vier Mal seltener eine erneute Vermehrung von C. difficile. Die vorliegende Studie belegt damit einen signifikanten Vorteil dieses kombinierten Therapieansatzes bei Infektion mit C. difficile und liefert ein eindrückliches Beispiel für die klinische Bedeutung der Wechselwirkungen innerhalb des Mikrobioms.

(Beitrag aus Newsletter Januar 2022)

Ältere Studiendaten untermauerten bereits die aus der Praxis berichtete Beobachtung, dass Omega 3-Fettsäuren entzündlichen Veränderungen im Darm entgegenwirken können. Eine neue Forschungsarbeit hat nun im Mausmodell einen Mechanismus aufgeklärt, der dieser Schutzwirkung auch im Menschen zugrunde liegen könnte (Rubbino et al., Scientific Reports 2022; 12: 381). Omega 3-Fettsäuren aktivieren auf Darmepithelzellen einen membranständigen Rezeptor, den so genannten GPR120. Wird dieses Aktivierungssignal experimentell unterbunden, kommt es in Mäusen zu Dysbiose, bakterieller Translokation und erhöhter intestinaler Permeabilität („Leaky gut“). Die entzündlichen Veränderungen werden im Tiermodell gefolgt von einer Hyperproliferation der Darmepithelzellen, also frühen Vorstufen neoplastischer Läsionen. Diese neuen Daten aus der Grundlagenforschung zeigen, dass die Aktivierung des Fettsäurerezeptors GPR120 den Entzündungszustand des Epithels beeinflussen kann und untermauern damit die Bedeutung von Omega 3-Fettsäuren für die Integrität des Darmepithels. Ferner unterstützt die vorliegende Studie die Hypothese, dass der langfristige Versorgungsstatus in der Prävention von Darmkrebs eine Rolle spielen könnte. Zur Bestimmung des langfristigen Versorgungsstatus empfiehlt sich anstelle der deutlichen tageszufuhrbedingten Schwankungen unterworfenen Serumanalyse die Analyse der „Fettsäuren in der Erythrozytenmembran“ (2 ml EDTA-Blut).

(Beitrag aus Newsletter Januar 2022)

Eine prädominante Sorge vor einer COVID19-Impfung sind mögliche schwere unerwünschte Impfreaktionen. Betroffen sind insbesondere Allergiker, die bereits anaphylaktische Reaktionen auf Arzneimittel, Nahrungsmittel oder andere Auslöser erlebt haben. Studien haben jedoch gezeigt, dass anaphylaktische Reaktionen mit weniger als fünf Fällen pro Million verabreichter Dosen mRNA-Impfstoff extrem selten sind, und diese Impfstoffe somit als sicher angesehen werden können. Eine Arbeitsgruppe der Stanford University wertete Daten von über 4 Millionen Patienten aus und identifizierte 17 Patienten, die nachweislich eine anaphylaktische Reaktion innerhalb drei Stunden nach Impfung aufwiesen (Warren et al. JAMA Network Open. 2021; 4: 9). In jedem Fall konnten diese Patienten erfolgreich behandelt werden. Zur diagnostischen Bestätigung der allergischen Reaktion wurde bei 11 der 17 Patienten ein Pricktest und ein Basophilenaktivierungstest (BAT) mit dem Impfstoff und dem bekannten allergenen Inhaltsstoff PEG 2000 durchgeführt sowie spezifisches IgE gegen PEG bestimmt. Keiner der 11 Patienten reagierte im Pricktest oder wies IgE gegen PEG auf. Lediglich ein Patient hatte eine positive Hautreaktion auf den Impfstoff. Im Gegenzug dazu wiesen jedoch 10 der 11 Patienten einen positiven BAT auf PEG auf, und alle reagierten im BAT auf den Impfstoff selbst. Die allergische Reaktion auf mRNA-Impfstoffe scheint demnach primär durch eine nicht-IgE-vermittelte Reaktion auf das enthaltene PEG ausgelöst zu werden. Frauen mit Allergie-Anamnese erscheinen vergleichsweise häufiger betroffen zu sein als Männer, eventuell durch häufigeren Kontakt zu PEG-haltigen Kosmetika. Weitere Informationen zur Impfung und den angebotenen Testmöglichkeiten können Sie auch unserer Homepage entnehmen: www.imd-berlin.de/spezielle-kompetenzen/covid-19/faq

(Beitrag aus Newsletter Dezember 2021)
Das Darmbakterium Akkermansia muciniphilia (AM) macht 3-5% des Mikrobioms aus und beeinflusst entscheidend die stetige Mukusbildung und -regeneration auf der Darmschleimhaut. Der Mukus schützt als wesentlicher Bestandteil der Barrierefunktion die Darmepithelzellen vor chemischen und mechanischen Belastungen, sowie vor Kontakt zu Bakterien und anderen immunogenen Substanzen aus dem Darmlumen. Patienten mit chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen aber auch mit Adipositas oder Diabetes Typ 1 weisen oft einen Rückgang von AM und damit einhergehend eine dünnere Mukusschicht auf. Ein aktueller Übersichtsartikel stellt die wichtigsten Einflussfaktoren auf das Wachstum von AM dar (Hagi und Belzer; Applied Microbiology and Biotechnology 2021; 105: 4833–4841). Zu ihnen zählen:

  1. Nahrungsbestandteile, die AM zusammen mit Gallensäuren zur Mucinproduktion verwendet, insbesondere die Kohlenhydrate Fruktose, Galaktose, Arabinoxylan, Inulin, sowie sekundäre Pflanzenstoffe. 
  2. Andere intestinale Bakterien, wie Bifidobakterien und Laktobazillen, sowie Anaerostipes caccae, Eubacterium hallii und Faecalibacterium prausnitzii, die Zucker aus der Mucinschicht zur Synthese von Butyrat (Energiebildung) nutzen.
  3. Substanzen, die vom menschlichen Organismus produziert werden. Eine positive Wirkung ist u.a. für Gallensäuren und Melatonin beschrieben.

Die Beeinflussung der Bakterienflora könnte zukünftig bei chronisch-entzündlichen Erkrankungen neue therapeutische Ansatzpunkte liefern. Das Verständnis der Zusammenhänge, die für eine „gesunde“ Darmflora sorgen, ist Voraussetzung dafür, protektive Bakterien im Darm gezielt zu vermehren.

(Beitrag aus Newsletter Dezember 2021)
I-FABP, das „intestinale fettsäurebindende Protein“, ist stabil im Serum messbar und gilt heute als der sensitivste und spezifischste Biomarker für eine Störung der Darmbarriere (leaky gut). In einer aktuellen Studie (Wang Y et al. PeerJ. 2021: e10800. doi: 10.7717) wurde an 122 stationär behandelten Patienten mit Diabetes mellitus Typ II gezeigt, dass der Serumspiegel von I-FABP positiv mit dem Grad und der Dauer der postprandialen Hyperglykämie korreliert (p< 0,001). Die Hyperglykämie wurde dabei als Differenz der 2-Stunden-Blutglukose und der Nüchternglukose nach oraler Gabe von 75 g Glukose ermittelt. Zudem zeigte sich eine negative Korrelation zwischen I-FABP und der Insulinrestproduktion (ermittelt über C-Peptid nüchtern und 2 h nach Glukosegabe, p<0,001). Das bedeutet, je höher das I-FABP (d.h. je stärker die Darmbarrierestörung), desto schlechter ist die Insulinsekretion der Pankreas-Inselzellen. Zudem wiesen Patienten mit Retinopathie signifikant höhere I-FABP-Spiegel auf als Patienten ohne Retinopathie (p = 0,001).
Die Studie zeigt eine Assoziation zwischen gestörter Darmbarriere und der Progression des Diabetes mellitus. Die Autoren postulieren, dass die mit der Darmbarrierestörung einhergehende systemische Entzündung an der Pathogenese des Diabetes und der gestörten Insulinsekretion kausal beteiligt ist. Das I-FABP ist aus 2 ml Vollblut bzw. Serum (aber nicht im Stuhl!) im Labor bestimmbar. Weitere Informationen finden Sie hier.

(Beitrag aus Newsletter November 2021)
Schon früh in der Pandemie wurde ein Zusammenhang zwischen Adipositas und schweren COVID-19-Verläufen beobachtet. Die seither gewonnenen Erkenntnisse über die Pathomechanismen werden in einer aktuellen Übersichtsarbeit systematisch ausgewertet (Demeulemeester et al., Cells 2021, 10, 933). Besondere Relevanz haben folgende Vorgänge: 

  • Fettzellen produzieren das Angiotensin-Converting Enzyme 2 (ACE2), was den Eintritt des Virus in das Fettgewebe ermöglicht. Das Fettgewebe könnte daher als Reservoir für das Virus fungieren.
  • Fettgewebe ist von Immunzellen und M1-Makrophagen infiltriert und produziert proentzündliche Mediatoren, Adipokine und Zytokine, sowie das Hormon Leptin, das ebenfalls entzündungsfördernde Eigenschaften hat. Dies bedingt einen chronischen Entzündungszustand, der das bei schweren Verläufen beobachtete ARDS (acute respiratory distress syndrome) und den Zytokin-Sturm begünstigt.
  • Ferner kann Adipositas die Regulation der Blutgerinnung stören und zu Thrombenbildung und Blutungen beitragen. Die Adipositas-assoziierte endotheliale Dysfunktion, die erhöhte Produktion von PAI-1 (Plasminaktivator-Inhibitor 1) sowie Vitamin-K-Mangel erhöhen das Risiko für die Entwicklung einer COVID-19-assoziierten Koagulopathie.

Die vorliegende Auswertung zeigt damit detailliert verschiedene Pathomechanismen, die bei adipösen Patienten einen schweren COVID-19-Verlauf fördern. Darüber hinaus sprechen die Daten dafür, dass ein chronisch entzündlicher Grundzustand – im Labor messbar z.B. über das Profil „Multisystemerkrankungen“ – die spezifische Pathogenese einer COVID-19-Erkrankung ungünstig beeinflusst.

(Beitrag aus Newsletter November 2021)
Eine aktuelle Übersichtsarbeit befasst sich mit hepatobiliären Manifestationen bei chronisch entzündlichen Darmerkrankungen (CED) im Kindes- und Jugendalter (van Rheenen et al., Curr Opin Pediatr 2021; 33: 521–529). Diese können von passager erhöhten Leberwerten bis hin zu lebensbedrohlichem Leberversagen reichen. Da sich Störungen der Leberfunktion in der Regel still und asymptomatisch entwickeln oder von unspezifischen Symptomen wie Müdigkeit, Übelkeit, Anorexie oder Pruritus begleitet werden, ist eine regelmäßige Kontrolle der Leberwerte essentiell für die Möglichkeit einer frühzeitigen Intervention. Häufigste Ursache sind immunbedingte Lebererkrankungen, wie sklerosierende Cholangitis (PSC), autoimmune Hepatitis (AIH) und autoimmune sklerosierende Cholangitis (ASC). Kinder mit CED haben ein Risiko von ca. 10 %, diese autoimmunen Lebererkrankungen zu entwickeln. Zu den weiteren möglichen Ursachen zählen Medikamentennebenwirkungen, nichtalkoholische Fettlebererkrankung sowie biliäre und vaskuläre Komplikationen. Eine frühzeitige Ursachenabklärung ist Voraussetzung für spezifische Interventionen, um einer Leberschädigung entgegenzuwirken. Bei Verdacht auf eine autoimmune Lebererkrankung wird die Bestimmung der entsprechenden Autoantikörper im Serum empfohlen. Diese finden Sie auf unserem 6-seitigen Anforderungsschein „Spezielle Immundiagnostik“ (unter der Rubrik „autoimmune Lebererkrankungen“, Seite 6).

(Beitrag aus Newsletter Oktober 2021)
Trotz des deutlich gesenkten Risikos für einen schweren Covid-19-Verlauf entscheiden sich nicht wenige Menschen gegen eine Impfung. Häufiger Grund ist die Sorge vor unerwünschten Nebenwirkungen. Eine Studie, die kürzlich im renommierten New England Journal of Medicine publiziert wurde, nutzte die Daten aus Israel, um diese Nebenwirkungen zu vergleichbaren Folgen einer Covid-19-Infektion in Relation zu setzen (Barda et al., NEJM 2021; 385: 1078-90). Es wurden rund 900.000 Geimpfte (geimpft mit BNT162b2 von Biontech/Pfizer) und eine vergleichbare Anzahl von Genesenen in die Studie einbezogen. Die Auswertung zeigt, dass eine SARS-CoV2-Infektion mit einem sehr viel höheren Myokarditisrisiko assoziiert ist als die Impfung (relatives Risiko nach Infektion=18,28 versus nach Impfung=3,24). Eine Infektion war darüber hinaus mit zusätzlichen unerwünschten Ereignissen wie Perikarditiden, Arrhythmien, tiefen Venenthrombosen, pulmonalen Embolien, Myokardinfarkten, intrakraniellen Blutungen und Thrombozytopenien assoziiert. Nach Impfung wurde eine leicht gehäufte Inzidenz von Lymphadenopathien, Blinddarmentzündungen und Herpes-Zoster-Infektionen registriert. Zusammenfassend zeigt der Vergleich, dass Nebenwirkungen nach Impfung mit dem mRNA-Impfstoff BNT162b2 deutlich seltener sind als ähnliche Ereignisse nach SARS-CoV2-Infektion. 

(Beitrag aus Newsletter Oktober 2021)
Alpha-Liponsäure ist ein starkes Antioxidans, dient als Radikalfänger und fördert das „Recycling“ anderer Antioxidantien wie z. B. Glutathion und Vitamin C. Alpha-Liponsäure wirkt auf diese Weise oxidativem Stress und Entzündung entgegen. Vor diesem Hintergrund haben einige Studien alpha-Liponsäure im Zusammenhang mit weiblicher und männlicher Fertilität untersucht. Diese Daten wurden nun systematisch in einem aktuellen Übersichtsartikel zusammengetragen und ausgewertet (Di Tucci et al., Gynecological Endocrinology 2021; 37: 497-505). Die Ergebnisse sprechen dafür, dass alpha-Liponsäure signifikante positive Effekte auf die Spermien- und Eizellenreifung, den Menstruationszyklus und die Embryonalentwicklung hat und damit sowohl die weibliche als auch die männliche Fertilität unterstützt. Für den Einsatz der alpha-Liponsäure bei Behandlung subfertiler Paare stehen klinische Studien noch aus. Bisher wird alpha-Liponsäure aufgrund seiner potenten antioxidativen Eigenschaften bei diabetischer Polyneuropathie und anderen chronisch entzündlichen Pathogenesen eingesetzt. Labordiagnostisch erfolgt die Bestimmung im Serum (weitere Informationen zu alpha-Liponsäure).

(Beitrag aus Newsletter September 2021)
Präbiotika sind Substanzen, die vom Mikrobiom genutzt werden und einen gesundheitlichen Nutzen haben. Häufig handelt es sich dabei um Kohlenhydrate, also im weitesten Sinne um Zucker, die beispielsweise das Wachstum bestimmter nützlicher Darmbakterien fördern können. In einer aktuellen Arbeit konnten Forscher nachweisen, dass bestimmte Präbiotika auch direkte Einflüsse auf das Immunsystem haben können (Cheng et al., Cells 2021, 10, 1774). Sie untersuchten eine ganze Reihe von Mannanen – hierbei handelt es sich um Zuckerverbindungen, deren Grundstruktur aus Mannose besteht – auf ihre immunmodulatorischen Eigenschaften. Wenn die Mannose-Moleküle auf eine bestimmte Art und Weise angeordnet waren, dann waren sie in der Lage, Immunzellen zu stimulieren, beispielsweise zu einer erhöhten Produktion von Zytokinen. Der Aktivierungsmechanismus der Zellen war hierbei durch Mustererkennungsrezeptoren vermittelt, mit denen das Immunsystem zwischen „fremd“ und „selbst“ unterscheiden kann. Es wäre also denkbar, dass solche Mannane zukünftig in immunstimulierenden Lebensmitteln oder auch als Wirkverstärker in Impfstoffen verwendet werden könnten.

(Beitrag aus Newsletter September 2021)
Kinder haben bekanntlich im Vergleich zu Erwachsenen bei gleicher Viruslast im Rachen eine geringere Erkrankungsrate, d.h. sie entwickeln seltener Symptome. Die Mechanismen, die hier den jüngeren Altersgruppen Schutz bieten, waren lange unbekannt. Die Annahme, dass Kinder häufiger Kontakt zu endemischen Coronaviren haben und von der Kreuzreaktivität der Antikörper oder der T-Zellen gegen diese zirkulierenden, wenig pathogenen anderen Coronaviren profitieren, konnte nie wirklich belegt werden. In einer aktuellen Studie haben Forscher der Charité Berlin und des Max-Planck-Instituts aus den oberen Atemwegen gewonnene Epithel- und Immunzellen auf ihr RNA-Transkriptionsprofil untersucht und dabei SARS-CoV-2-negative Kontrollen und altersgleichen SARS-CoV-2-positive Kinder und Erwachsene untersucht (Loske et al., Nature Biotechnology 2021 Aug 18). Kinder wiesen eine höhere Basalexpression relevanter Virus-Erkennungsrezeptoren wie MDA5 und RIG-I in Epithelzellen der oberen Atemwege, Makrophagen und dendritischen Zellen auf. Dieses erklärt eine effektivere angeborene antivirale Immunantwort bei SARS-CoV-2-Infektion bei Kindern im Vergleich zu Erwachsenen. Darüber hinaus konnten vor allem bei den Kindern zytotoxische T-Zellen nachgewiesen werden, die KLRC1 (Killer Cell Lectin Like Receptor C1) auf der Zelloberfläche haben sowie eine CD8+ T-Zellpopulation mit einem Gedächtnisphänotyp. Die Studie belegt, dass die Immunzellen der Atemwege von Kindern für die Erkennung von Viren besser vorbereitet sind als die von Erwachsenen. Das führt bei Kindern zu einer früheren und effektiveren antiviralen Reaktion im Rachen und oberen Bronchialtrakt im Falle eines SARS-CoV-2-Kontaktes. Durch diese schnelle antivirale Immunantwort entwickeln gesunde Kinder in vielen Fällen gar nicht erst Symptome. Das Virus wird also schon durch die angeborene (unspezifische) Immunabwehr eliminiert, ehe das spezifische Immunsystem antworten kann. Inwieweit dieses auch die Bildung von Gedächtniszellen und Antikörpern und damit den Immunschutz nach durchgemachter Infektion reduziert, müssen nun weitere Studien zeigen.

(Beitrag aus Newsletter Juli /August 2021)
Als Nahrungsmittelzusatzstoff E171 findet Titandioxid weit verbreitet Anwendung, z.B. in Backwaren, Süßigkeiten, Fertigsuppen und -soßen. Die geschätzte tägliche Zufuhr beträgt durchschnittlich 1,28 mg/kg Körpergewicht. Die „European Food Safety Agency“ EFSA hat die Sicherheit von E171 erneut unter die Lupe genommen und nun ihre aktualisierte Stellungnahme publiziert (EFSA Panel on Food Additives and Flavourings, EFSA Journal 2021; 19: 6585). Demnach gibt es für generelle Toxizität oder Organtoxizität bis zu sehr hohen Dosen keine Belege. Nach Auffassung der EFSA zeigen die vorhandenen Studien allerdings, dass Titandioxid zu einem geringen Anteil resorbiert wird, im Gewebe akkumuliert und entzündliche sowie neurotoxische Veränderungen auslösen kann. Die Halbwertszeit aufgenommener Titandioxidpartikel wird auf 200-450 Tage geschätzt. Beobachtungen, nach denen E171 DNA-Doppelstrangbrüche induzieren kann, werfen die Frage nach möglicher Genotoxizität auf, die bisher trotz fehlendem Nachweis nicht widerlegt wurde. Zu möglicher Karzinogenität fehlen verlässliche Studien. Die EFSA folgert aus diesen Daten und den fortbestehenden Fragezeichen, dass Titandioxid als Nahrungsmittelzusatzstoff nicht mehr als sicher angesehen werden kann. Grenzwerte wurden nicht definiert. Die zirkulierende Belastung mit Titandioxid kann mittels ICP-MS im EDTA-Blut gemessen werden (Anforderung „Titan im EDTA-Blut“, 1xGOÄ: 23,90 Euro, keine EBM-Leistung).

(Beitrag aus Newsletter Juli /August 2021)
Die Hypertonie ist eine der wichtigsten ätiologischen Faktoren in der Pathogenese von Herz-Kreislauf-Erkrankungen. Selbst kleine Verbesserungen des Blutdrucks reduzieren die Sterblichkeit durch Ereignisse wie Myokardinfarkte und Schlaganfälle. In einer aktuellen Studie wurde der Blutdruck diabetischer Patienten entweder mit Gesamt-25-OH-Vitamin D verglichen – dem herkömmlichen Parameter zur Analyse des Vitamin D-Status - oder mit dem freien Vitamin D. Hintergrund dieses Vergleiches ist, dass nur das freie Vitamin D die Zellmembran passiert, mit dem nukleären Vitamin D-Rezeptor interagiert und so günstige Effekte auf die Blutdruckregulation ausüben kann. Die Querschnittsstudie wurde mit 178 Diabetikern mit eingeschränkter Nierenfunktion durchgeführt – eine Patientenkohorte mit hohem Risiko für fatale Herzkreislauferkrankungen. Multiple lineare Regressionsanalyse unter Berücksichtigung von Patientenalter, Geschlecht, Body-Mass-Index, Rauch- und Trinkverhalten, die Verwendung von Antihypertensiva, Cholecalciferol-Behandlung, C-reaktivem Protein und Nierenfunktion zeigte, dass weder der systolische noch der diastolische Blutdruck mit Gesamt-Vitamin D korrelierten. Das freie Vitamin D dagegen korrelierte invers mit dem systolischen Blutdruck. Der systolische Blutdruck beschreibt die Elastizität der Blutgefäße und ist eng mit der Sterblichkeit an Herz-Kreislaufkrankheiten assoziiert. Diese Studie legt nahe, dass Messungen des freien Vitamin D klinisch relevanter sein könnten - im Vergleich zu Messungen von Gesamt-25-OH-Vitamin D - zur Überwachung des Vitamin D-Status bei Patienten mit hohem Risiko für fatale Herz-Kreislauf-Erkrankungen.

(Beitrag aus Newsletter Juni 2021)
Fortschreitende Dysfunktion und zunehmende Autoimmunität kennzeichnen die Alterung des spezifischen Immunsystems. Die Verschlechterung der T-Zellfunktion spielt dabei nicht nur eine zentrale Rolle für die Immunseneszenz sondern auch für die allgemeinen Alterungsprozesse des Körpers und die damit verbundene Anfälligkeit für Erkrankungen. Eine aktuelle Übersichtsarbeit definiert für den altersbedingten, physiologischen Vorgang der T-Zell-Alterung drei Stadien (Mittelbrunn und Kroemer, Nature Immunology; Mai 2021; DOI: 10.1038/s41590-021-00927-z):  

1. Anfängliche Schädigung: Rückgang der Thymusaktivität, mitochondriale Dysfunktion, genetische und epigenetische Veränderungen und Verlust der Proteostase

2. Folgen dieser vier primären Kennzeichen: Reduktion des T-Zell-Rezeptor-Repertoires, die Vergrößerung des Gedächtnispools, der Mangel an Effektorplastizität und T-Zell-Seneszenz 

3. Funktionelle Defizite, die aus diesen Veränderungen resultieren und die verantwortlich sind für eine erhöhte Infektanfälligkeit, erhöhtes Risiko für Tumorentstehung sowie eine verminderte Wirksamkeit von Impfungen und Entwicklung von Autoimmunerkrankungen. 

Die neue Systematik könnten helfen, die Bedeutung der einzelnen Merkmale der T-Zell-Alterung zu verstehen, um Möglichkeiten zu definieren, den Alterungsprozess abzuschwächen oder zu unterbrechen. Einige der T-Zell-Alterungskennzeichen können im Labor bereits gut sichtbar gemacht werden: mittels des quantitativem Immunprofils „Immunkompetenz“ sowie mit der Messung des intrazellulären ATPs.

(Beitrag aus Newsletter Juni 2021)
In einer durch das EU-Rahmenprogramm „Horizon 2020“ geförderten Studie wurde untersucht, welche Auswirkungen die Ernährung auf das Immunsystem in verschiedenen Stadien der Urbanisierung hat (Temba et al., Nature Immunology 2021; 22: 287-300). Dazu wurde im Blut der Probanden sowohl das Transkriptom, also die Gesamtheit der Genaktivitäten, als auch das Metabolom untersucht, die Gesamtheit der im Plasma zirkulierenden Metaboliten. Das Forscherteam stellte fest, dass in einer Kohorte von 323 Tansaniern die urbane Lebensweise mit einem proentzündlichem Immunphänotyp assoziiert war. Probanden aus ländlichen Regionen wiesen höhere Konzentrationen an entzündungshemmenden Substanzen im Blut auf (z.B. Flavonoide), was auf die traditionelle Ernährung, die sich v.a. aus Vollkorn, Ballaststoffen, Obst und Gemüse zusammensetzt, zurückzuführen sein könnte. Städtische Bewohner nehmen dagegen mehr gesättigte Fette und verarbeitete Lebensmittel zu sich. Plasmametabolite von Stadtbewohnern induzierten dabei eine funktionelle Umprogrammierung von Zellen des angeborenen Immunsystems in einen entzündlichen Phänotyp, der zu Atherosklerose und anderen entzündlichen Erkrankungen beitragen könnte. Die proentzündliche Umprogrammierung konnte experimentell durch das Flavonoid Apigenin gehemmt werden, was die Bedeutung einer pflanzlichen Ernährung, die reich ist an Flavonen und anderen entzündungshemmenden Verbindungen, für die Modulation der Krankheitsepidemiologie unterstreicht.
Die beobachteten Veränderungen sind komplex und könnten zwar einerseits die Immunabwehr positiv beeinflussen, aber auch potenziell zu erhöhten Gewebeschäden durch Hyperinflammation führen. Auch wenn die untersuchten Studienteilnehmer keine gesundheitlichen Probleme hatten, weisen die Forscher darauf hin, dass die erhöhte Aktivität des Immunsystems langfristig das Risiko für Zivilisationskrankheiten erhöht.
Diese Studie untermauert die Beobachtung, dass Urbanisierung und westliche Ernährungsgewohnheiten das Risiko für chronische Krankheiten steigern können, und weisen darauf hin, dass die Förderung traditioneller, d.h. vor allem pflanzlicher, Ernährungsweisen eine valide Intervention im Bereich der öffentlichen Gesundheit sein könnte.

(Beitrag aus Newsletter Mai 2021)
Das alpha-Gal Syndrom ist eine neuartige Form der Typ-I Allergie. Betroffen Patienten bilden IgE Antikörper gegen das Kohlenhydrat Galactose-a-1,3 (alpha-Gal), welches sich an verschiedenen Proteinen in Säugetierfleisch befindet. Die Folge sind zum Teil schwere allergische Reaktionen (Urtikaria, gastrointestinale Beschwerden, Anaphylaxie) mit einer Latenz von 3-6 Stunden nach Verzehr. In manchen Fällen treten diese Reaktionen auch nur bei Zusammentreffen mit weiteren Faktoren auf (z.B. Anstrengung, Alkohol, NSAID). Nicht selten wird unterschätzt, dass es beim alpha-Gal Syndrom auch zu allergischen Reaktionen auf Gelatine-haltige Produkte und diverse Medikamente kommen kann. Das Team von Herrn Prof. Biedermann des Klinikums der TU München stellte im April diesen Jahres eine Übersicht der Produkte vor, die bei Patienten mit alpha-Gal Syndrom ebenfalls eine allergische Reaktion auslösen können, wie z.B. manche monoklonale Antikörper, Enzymkapseln, gelatinehaltige Produkte und bestimmte Impfstoffe (Schmidle et al. Allergologie Nr. 4/2021, S.288-296). Zur Diagnostik der verzögerten Fleischallergie werden in erster Linie IgE-Antikörper gegen alpha-Gal (o215) bestimmt. Es entwickelt jedoch nicht jeder positive Patient allergische Reaktionen auf die oben erwähnten Produkte. In verschiedenen Studien zeigte sich der Basophilen-Aktivierungstest (BAT)/ Basophilen Degranulationstest (BDT) hier zusätzlich als vielversprechendes in vitro Screening zur Risikobeurteilung der verschiedenen Medikamente und Medizinprodukte. Im IMD können Sie sowohl IgE gegen alpha-Gal (o215) als auch den BDT auf mitgesendete Medikamente anfordern ( Allergieschein), beide Untersuchungen können bei gegebener Indikation über die GKV abgerechnet werden.
 

(Beitrag aus Newsletter Mai 2021)
Bereits im vergangenen Jahr wurde durch eine Arbeitsgruppe aus der Charité gezeigt, dass Menschen auch ohne durchgemachte SARS-CoV2-Infektion eine kreuzreaktive T-Zell-Antwort gegen dieses Virus aufweisen können. Diese Immunantwort wird wahrscheinlich durch Infektionen mit anderen Coronaviren verursacht. Neben den „neuen“ Coronaviren (SARS-CoV2, SARS-CoV1 und MERS-CoV), die alle erst innerhalb der letzten 20 Jahre erstmalig aufgetreten sind, zirkulieren in der Bevölkerung vier weitere Coronaviren (OC43, 229E, HKU1 und NL63), die als saisonale Erreger hauptsächlich Erkältungserkrankungen verursachen und sehr weit verbreitet sind. 
In zwei Studien haben nun Virologen aus Münster einen direkten Zusammenhang zwischen früheren Infektionen mit den saisonalen Coronaviren und dem Schweregrad einer COVID-19-Erkrankung hergestellt (Dugas et al., Int J Infectious Diseases 2021; 105: 304-306; Dugas et al., J Clin Virology 2021; 104847). Hierfür untersuchten sie Serumproben von Patienten mit COVID-19 auf das Vorliegen von Antikörpern gegen die saisonalen Coronaviren. Sie konnten zeigen, dass Patienten mit einer schweren COVID-19-Erkrankung eine sehr viel schwächere Antikörperantwort gegen die endemischen Coronaviren aufwiesen. Besonders ausgeprägt war dieser Zusammenhang bei der Antwort gegen das Coronavirus OC43. Die Autoren folgern aus ihren Studien, dass die Bestimmung von Antikörpern gegen OC43 die Identifikation von Patienten mit einem hohen Risiko für einen schweren COVID-19-Verlauf ermöglicht. Die Einführung in die Labordiagnostik wird derzeit am IMD evaluiert.

(Beitrag aus Newsletter April 2021)
Da erhebliche Mengen an Aminosäuren über den Schweiß ausgeschieden werden, führt vermehrtes Schwitzen, bedingt z.B. durch Sport, körperliche Arbeit, hormonelle Veränderungen und Schilddrüsenüberfunktion, zu einem vermehrten Verlust bzw. erhöhtem Bedarf (Dunstan et al., Amino Acids 2017; 49: 1337-1345). Männer und Frauen weisen dabei deutliche Unterschiede auf.
Die höchsten Konzentrationen im Schweiß zeigten Glycin – u.a. Baustein der Glutathionsynthese, damit wichtig für die Entgiftungsfunktion – so wie Histidin, das als Vorstufe für Histamin an Entzündungsreaktionen beteiligt ist. Frauen scheiden im Vergleich zu Männern insgesamt höhere Konzentrationen aus, insbesondere an Prolin, Hydroxyprolin, Glycin, Alanin, Histidin, Serin und Asparaginsäure. Dieser Verlust kann den Kollagenumsatz steigern und auf diese Weise Bindegewebsschwächen und Osteoporose fördern. Besonders ausgeprägt waren die Aminosäureverluste bei Frauen und Männern mit der Diagnose Chronic Fatigue-Syndrom (CFS). CFS-Patientinnen zeigten im Vergleich zu gesunden Frauen deutlich höhere Verluste der schwefelhaltigen Aminosäure Methionin, die als Methylgruppen-Donator notwendig ist für die Bildung von Carnitin, Phospholipiden, Melatonin, Adrenalin, Acetylcholin und S-Adenosylmethionin (SAM). 
Schwitzen ist somit nicht nur mit Elektrolytverlusten sondern auch mit einer erheblichen Aminosäureausscheidung verbunden. Menschen, die stark schwitzen, wie z.B. Sportler in intensiven Trainingsprogrammen, sollten daher regelmäßig ihre Aminosäure- und Mineralstoffprofile überprüfen lassen, um defizitäre Mikronährstoffe individuell ausgleichen zu können, und so den Stoffwechsel, die Reparatur und die Erholungsprozesse des Körpers zu unterstützen. Weitere Informationen zu unseren neuen Aminosäure-Profilen finden Sie in unserer Diagnostik-Information.

(Beitrag aus Newsletter April 2021)
Virusinfektionen, z.B. mit CMV, EBV und HIV, sind als potentielle Auslöser von Autoimmunerkrankungen (AIE) bekannt. In der aktuell erschienenen Übersichtsarbeit von Dotan et al. (Autoimmun Rev. 2021; 20: 102792) wird nun die Bedeutung von SARS-CoV-2 für die Entwicklung von Autoimmunität beleuchtet. Zu den relevanten Pathomechanismen zählt u.a. die Eigenschaft von SARS-CoV-2, das Immunsystem zu hyperstimulieren, ebenso wie die molekulare Ähnlichkeit zwischen dem Virus und körpereigenen Proteinen (so genanntes „molekulares Mimikry“). Dies führt bei COVID-19-Patienten zur Bildung multipler Autoantikörper (AAk), z.B. anti-nukleäre Antikörper (ANA), Doppelstrang-DNA-AAk, SS-A-AAk (Ro60, Ro52) und Phospholipid-AAk. Diese AAk wurden vor allem bei schwer erkrankten Patienten nachgewiesen, weniger bei Patienten mit leichtem oder mittelschwerem Verlauf. Nach heutigem Wissensstand entsteht systemische Autoimmunität aus einer generalisierten polyklonalen B-Zell-Aktivierung. Daher kann das Vorhandensein von AAk bei Patienten auf eine sich bereits entwickelnde AIE hinweisen. Gleichzeitig gibt es etliche Hinweise auf neu auftretende AIE bei Patienten mit COVID-19, wie z.B. Anti-Phospholipid-Syndrom (APS), Guillain-Barré-Syndrom (GBS), autoimmune Schilddrüsenerkrankungen, Typ 1-Diabetes, Immunthrombozytopenische Purpura (ITP) und systemischer Lupus erythematodes (SLE). Auch wenn bisher vor allem Fallberichte publiziert wurden, geben die Autoren zu bedenken, dass viele AIE erst Jahre nach Beginn der Autoantikörperbildung ausbrechen und die Möglichkeit besteht, dass die Inzidenz von AIE als Folge einer SARS-CoV-2-Infektion in Zukunft deutlich ansteigen wird. Diese autoimmunen Manifestationen von COVID-19 frühzeitig zu erkennen, ist Voraussetzung für eine bestmögliche therapeutische Intervention. Für die Abklärung von Autoantikörpern finden Sie die wichtigsten Laboruntersuchungen auf unserem 6-seitigen Anforderungsschein „Spezielle Immundiagnostik“ (unter der Rubrik „Autoimmunerkrankungen“, Seite 5-6).

(Beitrag aus Newsletter März 2021)
Für den Nachweis einer Typ-IV-Sensibilisierung auf Medikamente aber auch Metalle und weitere Allergene gewinnt der Lymphozytentransformationstest (LTT) zunehmend an Bedeutung. Der entscheidende Vorteil ist, dass im Unterschied zum Epikutantest bei dem Labortest LTT keine unmittelbare Allergenkonfrontation des Patienten erfolgt. Insofern überrascht es nicht, dass sich allergologische Arbeitsgruppen intensiv mit Verfahren zur Verbesserung der Sensitivität und Spezifität beschäftigen. In einer aktuellen Arbeit von Kollegen der Universität Amsterdam wurde untersucht, wie sich die Verwendung von patienteneigenem frischem Serum (autologem Serum) im Vergleich zu kommerziell erhältlichen hitze-inaktiviertem Spenderserum im LTT auswirkt (de Graaf et al. Clinical & Experimental Allergy. 2020; 50: 722-732). Am Modell von Nickel-sensibilisierten Patienten wurde gezeigt, dass mit autologem Serum der positive prädiktive Wert des LTT von 87,5% auf 95% und der negative prädiktive Wert von 52% auf 94% gesteigert werden kann. Im IMD nutzen wir als Zellkulturzusatz im LTT schon seit 2006 ausschließlich autologes Serum. Das ist der Grund, warum Sie zu jedem LTT neben dem Heparinblut immer auch ein Serumröhrchen mit einsenden müssen. Wir hatten schon damals die Beobachtung gemacht, dass autologes Serum die Trennschärfe zwischen negativen und positiven Tests erhöht, ohne das in einer größer angelegten Studie zu belegen. Daher freuen wir uns, dass 14 Jahre später die hier vorliegende Studie unsere Optimierungsbestrebungen belegt.     
 

(Beitrag aus Newsletter März 2021)
Eine andauernde Stimulation mit einem persistierenden Antigen, wie z.B. einem Tumor-Antigen, führt häufig zu funktionalen T-Zell-Defekten. Dieser Zustand, der mit Verlust der proliferativen Kapazität und verringerter Produktion zytotoxischer Botenstoffe einhergeht, wird als „T-Zell-Erschöpfung“ bezeichnet. Eine neue Studie konnte nun diese „Erschöpfung“ auf die Beeinträchtigung der T-zellulären Mitochondrienfunktion zurückführen (Samosha et al., Nature Immunology 2020; 21: 1022-1033). Die durch andauernde Stimulation erhöhte NADH/NAD-Ratio geht mit vermehrter Produktion reaktiver Sauerstoffspezies einher und senkt die ATP-Produktion. DNA- und Proteinsynthese sind aber in hohem Maße von einer kontinuierlichen ATP-Zufuhr abhängig. Die ATP-Verringerung der betroffenen T-Zellen kann damit ursächlich sein für den fortschreitenden Verlust ihrer Fähigkeit zu proliferieren und Zytokine zu produzieren. Zusätzlich zeigen die Studiendaten, dass die Hemmung der mitochondrialen oxidativen Phosphorylierung einerseits Gene unterdrückt, die zur Selbsterneuerung von T-Zellen notwendig sind, gleichzeitig aber Gene aktiviert, die zu dem klassischen Phänotyp der „T-Zell-Erschöpfung“ und somit zur Dysfunktion beitragen. Die Ergebnisse der Arbeit sprechen dafür, dass der oxidative Stress als Folge der mitochondrialen Dysfunktion ausreicht, um die T-Zell-Proliferation und Selbsterneuerung zu beeinträchtigen. Ferner zeigen die dargestellten Zellkulturversuche, dass „erschöpfte“ T-Zellen für einen Mangel an Glutathion besonders empfindlich sind. Die Gabe von N-Acetylcystein (N-AC) konnte die Glutathion-Synthese wieder ankurbeln und sogar die entstandenen T-Zell-Stoffwechseldefekte rückgängig machen. Diese Beobachtungen deuten darauf hin, dass Behandlungen, die das Redox-Gleichgewicht erhalten, die Selbsterneuerung von T-Zellen fördern könnten. 
Bei Verdacht auf „T-Zell-Erschöpfung“ im Zusammenhang mit chronischer Immunaktivierung kann das MDA-LDL als Marker oxidativen Stresses, sowie das intrazelluläre ATP und das intrazelluläre Glutathion im Labor quantifiziert werden (Analysen 91, 92 und 110a, 2-seitiger Schein „Spezielle Immundiagnostik“).
 
 

(Beitrag aus Newsletter Februar 2021)
Bei den allergischen Reaktionen vom Sofort-Typ spielen IgE-Antikörper eine tragende Rolle. Gesteuert wird die Produktion dieser Antikörper in den lymphatischen Geweben durch spezielle T-Zellen, sogenannte follikuläre T-Helfer-Zellen (Tfh-Zellen). Diese produzieren den Botenstoff Interleukin-4, der wiederum die B-Zellen zur IgE-Produktion anregt. Eine wichtige und bislang unbeantwortete Frage war, warum gegen manche Allergene IgE-Antikörper mit einer sehr hohen Bindungsstärke gebildet werden, die dann zu anaphylaktischen Reaktionen führen können. Eine amerikanische Arbeitsgruppe konnte nun zeigen, dass hierfür eine spezialisierte Population von Tfh-Zellen verantwortlich ist (Gowthaman et al., Science 2020; 365). Diese Zellen unterscheiden sich von den bislang bekannten und mit Allergien assoziierten Th2- und Tfh-Zellen, produzieren den Botenstoff IL-13 und werden daher von den Autoren als Tfh13-Zellen bezeichnet. Möglicherweise entwickelt sich die Quantifizierung der Tfh13-Zellen oder von IL-13 als Markerzytokin zu einem neuem Risikomarker für Patienten mit Allergien und Anaphylaxie. Aktuell sind diese Parameter noch nicht in der Labordiagnostik verfügbar. 

(Beitrag aus Newsletter Februar 2021)
In einer Querschnittsstudie an 427 schwangeren Frauen wurde die Korrelation von Vitamin-D-Parametern mit Biomarkern der Knochengesundheit, des Lipidstoffwechsels, der Nierenfunktion, endokrinen Parametern und wasserlöslichen B Vitaminen verglichen (Tsuprykov et al., Scientific Reports 2021; 11: 1923). Die deutlichsten Korrelationen zeigten sich für das bioverfügbare und das freie Vitamin D, sowie für Gesamt-1,25-(OH)2-Vitamin D. Überraschend gehen jedoch – mit Ausnahme von PTH – die Korrelationen von freiem Vitamin D und 1,25-(OH)2-Vitamin D in entgegengesetzte Richtungen. So korreliert freies Vitamin D mit niedrigerem LDL-Cholesterin, einer geringeren LDL/HDL-Ratio, höherem Hämoglobin und Hämatokrit sowie einer besseren Versorgung mit Vitamin B6, B12 und mit Zink. 1,25-(OH)2-Vitamin D korreliert hingegen negativ mit diesen Parametern. Dies deutet darauf hin, dass freies Vitamin D und 1,25-(OH)2-Vitamin D auf den nukleären Vitamin-D-Rezeptor in einigen Zielzellen entgegengesetzte Effekte haben. Diese auf klinischen Daten von Schwangeren basierende Beobachtung muss in grundlagenwissenschaftlichen Studien bestätigt werden. Um den Vitamin D-Status eines Patienten optimal beurteilen zu können, kann es daher erforderlich sein, gleichzeitig freies Vitamin D und Gesamt-1,25-(OH)2-Vitamin D zu bestimmen (Analysen 111 und 113, 2-seitiger Schein „Spezielle Immundiagnostik“).

(Beitrag aus Newsletter Januar 2021)
In der Arbeitsgruppe von Prof. Wagner an der Universität in Leipzig wurde der entzündungsfördernde Effekt hoher Calciumkonzentrationen in Patienten mit rheumatischer Arthritis untersucht, und sie konnten feststellen, dass Calcium zusammen mit Phosphat starke Entzündungen bei Rheumapatienten induzieren kann (Jäger et al., Nature Communications 2020; 11: 4243). Frühere Studien zeigten bereits, dass lokal erhöhtes CalciumTrigger einer starken Entzündungsreaktion ist. Die aktuelle Arbeit entschlüsselt nun den zugrunde liegenden Mechanismus: So bilden sich bei erhöhten Calcium- und Phosphat-Konzentrationen Calcium-Phosphat-Nanopartikel, die starke Entzündungsreaktionen induzieren. Dabei werden proentzündliche Botenstoffe freigesetzt. Die Calcium-Ionen triggern dabei die Aufnahme von Calcium-Phosphat-Nanopartikeln, was zur typischen Gelenkentzündung bei RA-Patienten führt. Da bei der RA aufgrund der Entkalkung verstärkt Calcium und Phosphat aus dem Knochen freigesetzt werden, kann dies zur Chronifizierung der Erkrankung beitragen und zeigt den Zusammenhang zwischen Verkalkung und Entzündung auf. Wichtig für das Verständnis des Pathomechanismus ist dabei, dass die schädigende Wirkung von der lokal erhöhten Calciumkonzentration ausgeht, die am abgebauten Knochen entsteht - nicht aber von dem mit der Nahrung systemisch zugeführten und regulierten Calcium. Eine gute Calciumversorgung ist vielmehr Voraussetzung für den gesunden Knochenstoffwechsel. Die entzündungsfördernde lokale Calciumfreisetzung aus dem Knochen würde durch geringe Calciumzufuhr daher gefördert, nicht gehemmt.Die neuen Erkenntnisse beschreiben damit nicht nur einen bisher wenig beachteten Entzündungs-mechanismus, sondern untermauern auch die Bedeutung des Knochenstoffwechsels für Pathogenese und Verlauf der RA. Mineralien wie Calcium, Magnesium und Mangan sowie die Vitamine D und K sind dabei von großer Bedeutung für die Calcifizierung. Zum Monitoring des Versorgungsstatus mit diesen Mikronährstoffen empfehlen wir die Vollblutmineralanalyse, das freie 25OH-Vitamin D sowie ucOsteocalcin als Biomarker der Vitamin-K-Versorgung.

(Beitrag aus Newsletter Januar 2021)
Bei Vakzinierung mit dem mRNA-Impfstoff wird eine Lipidhülle mit dem Bauplan (der mRNA) des Spike-Proteins injiziert. In der Folge baut der Körper eine Immunantwort gegen das nun in den eigenen Zellen gebildete virale Spike-Protein auf. Schützt dieser Impfstoff tatsächlich vor COVID-19 und welche Nebenwirkungen sind zu erwarten? Mit dieser Fragestellung wurde im Rahmen der Impfstoffentwicklung eine internationale, Placebo-kontrollierte Studie durchgeführt und Ende 2020 publiziert (Polack et.al; New England Journal of Medicine 2020; 383: 2603-2615). Die rund 43.000 Teilnehmer erhielten im Abstand von 21 Tagen zwei Dosen des Impfstoffs BNT162b2 oder eines Placebos (ca. 21.500 Teilnehmer pro Gruppe). Während der folgenden zwei Monate erkrankten 162 Teilnehmer der Placebo-Gruppe an COVID-19, während in der Verum-Gruppe acht Menschen erkrankten. Somit ergibt sich eine Effizienz des Impfstoffes von 95% ab 7 Tage nach zweiter Impfdosis. Zwischen erster und zweiter Impfdosis zeigte sich eine geringere Effizienz (52%). Von insgesamt zehn schweren Krankheitsverläufen stammten neun Patienten aus der Placebo-Gruppe. Die Ergebnisse sprechen dafür, dass eine Immunisierung mit dem Impfstoff BNT162b2 vor einer COVID19-Erkrankung schützen kann. Ob auch asymptomatische Infektionen verhindert werden können, ist noch nicht geklärt. Nebenwirkungen traten in der Verum-Gruppe häufiger als in der Placebogruppe auf (27% zu 12%) und waren prägnanter nach der zweiten Dosis. Sie umfassten vor allem Schmerzen an der Einstichstelle (83%), Müdigkeit (59%) und Kopfschmerzen (52%) und dauerten 1-2 Tage an. Ihr Schweregrad wurde von den Betroffenen als sehr mild bis moderat beurteilt. Schwerwiegende unerwünschte Reaktionen kamen in beiden Gruppen selten und zu gleichen Anteilen vor (0,6% versus 0,5%). Allerdings ist die Studie nicht groß genug, um sehr seltene unerwünschte Reaktionen aufzudecken oder auszuschließen. Weiterhin sind bisher keine Langzeiteffekte definierbar. Laut Stellungnahme der deutschen allergologischen Gesellschaften (AeDA, DGAKI, GPA) traten nach Verabreichung des Impfstoffs in Großbritannien einzelne Fälle anaphylaktoider Reaktionen auf. Diese werden bei Betrachtung der Inhaltsstoffe am ehesten auf Sensibilisierungen auf Polyethylenglycol (PEG; oder auch Macrogol) zurückgeführt. PEG kommt als Zusatzstoff in Kosmetika und in Medikamenten in unterschiedlichen Kettenlängen vor. Im Labor kann eine bestehende Sensibilisierung auf das im BNT162b2-Impfstoff verwendete PEG sowie auf das kreuzreaktive Polysorbat 80 mittels Basophilen-Degranulationstest (BDT) vorab getestet werden (2ml Heparin- oder EDTA-Blut.). Zusätzlich empfehlen wir die Analyse der Tryptase, um eine generelle Neigung zu anaphylaktoiden Reaktionen prüfen.

(Beitrag aus Newsletter Dezember 2020)
Eine aktuelle Meta-Analyse stellt den Einfluss toxischer Metalle auf die Suszeptibilität für virale respiratorische Infektionen dar (Skalny et al., Food and Chemical Toxicology 2020; 111809). Demnach stellt eine Exposition mit Arsen, Blei, Cadmium oder Quecksilber sowohl für das Infektionsrisiko als auch für den Schweregrad des Verlaufs einen signifikanten Risikofaktor dar: Zum Einen macht gerade die inhalative Aufnahme als Feinstaub oder Tabakrauch das Lungenepithel für virale Infektionen vulnerabel, durch Entzündung, oxidativen Stress und verschlechterte Schleimhautbarriere. Darüber hinaus hemmt systemische Metallbelastung die Aktivität, Proliferation und das Überleben von Immunzellen und beeinträchtigt auf diese Weise die Immunabwehr. Die verfügbaren Studien zeigen hemmende Einflüsse von Arsen, Blei, Cadmium und Quecksilber sowohl auf Makrophagen als auch auf B- und T-Lymphozyten. Damit stört die aus vielfältigen Quellen häufig oral aufgenommene systemische Metallbelastung sowohl das angeborene als auch das adaptive Immunsystem. Zurückliegende Studien belegen eine Assoziation von Metallbelastung mit dem Schweregrad von Influenza- und RSV-Infektionen, entsprechende Untersuchungen für COVID-19 stehen jedoch bisher aus. Im Labor kann sowohl die aktuell zirkulierenden Metalllast gemessen werden (Bestimmung im EDTA- oder Heparin-Vollblut) als auch die individuelle T-zelluläre Immunfunktion (im „LTT Immunfunktion“).

(Beitrag aus Newsletter Dezember 2020)
Die rasanten Fortschritte auf dem Gebiet der Allergiediagnostik haben die WAO (World Allergy Organisation) dazu veranlasst, dieses Jahr eine neue Auflage des Konsensus-Dokumentes zur molekularen Allergiediagnostik zu veröffentlichen (WAO-ARIA-GA2LEN consensus document (PAMD@) WAO Journal 2020, 13). Grundlage der mit dem Begriff PAMD@ (Precision Allergy Molecular Diagnostic Applications) bezeichneten molekularen Allergiediagnostik ist die Bestimmung spezifischer IgE-Antikörper gegen einzelne allergene Proteine statt gegen Extrakte, die eine Vielzahl potentieller Allergene enthalten. Sowohl die wissenschaftlichen Grundlagen als auch die diagnostischen Möglichkeiten wurden in den vergangenen Jahren fundamental erweitert. Neben IgE-Einzeltestungen sind nun auch umfangreiche Multiplex-Technologien verfügbar (ISAC, ALEX), die es erlauben, IgE-Sensibilisierungsprofile zu erstellen. Mehrere groß angelegte Studien haben gezeigt, dass Patienten davon in vielerlei Hinsicht profitieren:

  1. Bei 10 % der Patienten mit idiopathischer Anaphylaxie führte die IgE-Bestimmung mittels ISAC zur nachträglichen Identifikation des allergischen Auslösers.
  2. Bei bestehender Inhalationsallergie und einer Pricktest-basierten Hyposensibilisierungsstrategie führte die Anwendung von PAMD@ in ca. 50 % der Fälle zu einer nachträglichen Änderung. PAMD@ verbessert durch eine gezielte Unterscheidung zwischen Primärsensibilisierung und Kreuzreaktion nicht nur den Behandlungserfolg einer spezifischen Immuntherapie, sondern senkt auch deren Kosten.
  3. Bei Nahrungsmittelallergien ermöglicht PAMD@ die individuelle Risiko-Einschätzung und Multiplex-Systeme ermöglichen die Identifikation zusätzlicher, unbekannter Trigger-Faktoren.

Das Konsensus-Dokument liefert eine gute Übersicht über verfügbare molekulare Allergene sowie deren Eigenschaften und empfiehlt sich für einen Überblick über dieses Untersuchungsgebiet und den aktuellen Kenntnisstand. Aufgrund ihrer Bedeutung für die personalisierte Medizin haben wir die Molekulare Allergiediagnostik als eine unserer Spezialkompetenzen etabliert. Bereits seit einigen Jahren bieten wir Ihnen diese Diagnostik sowohl als Einzeltestung als auch in Multiplex-Verfahren an ( ISAC & ALEX).

(Beitrag aus Newsletter November 2020)
Trotz der Fortschritte in der Behandlung chronisch entzündlicher Arthritiden erreichen viele Patienten keine Remission. Eine aktuelle retrospektive Auswertung untersuchte daher, ob eine Ergänzung der schulmedizinischen Therapie durch Ansätze der funktionellen Medizin das klinische Outcome signifikant verbessern kann (Droz et al., PLoS One 2020; 15: e0240416). In die Studie eingeschlossen wurden 54 Patienten mit rheumatoider Arthritis oder Psoriasis-Arthritis, die rein schulmedizinisch behandelt wurden (Kontrollgruppe), sowie 54 Patienten, die zusätzlich einen nach dem Konzept der Funktionellen Medizin erstellten individuellen Ernährungsplan sowie psychologische Betreuung erhielten. Beide Gruppen zeigten vor Beginn der 12-wöchigen Studienphase eine vergleichbare Krankheitsaktivität, wenn auch die Kontrollgruppe bezüglich ihrer physischen Verfassung und des Schmerzempfindens etwas schlechtere Werte aufwies. Der Behandlungserfolg wurde anschließend auf der Grundlage einer standardisierten Befragung beurteilt. Dies ergab eine signifikant deutlichere Verbesserung unter der kombinierten Behandlung (Standardtherapie + Funktionelle Medizin) bezüglich der physischen Verfassung sowie des Schmerzempfindens im Vergleich zur Kontrollgruppe. Diese Ergebnisse sprechen dafür, dass die funktionelle Medizin eine wichtige Rolle als Zusatztherapie spielen kann, insbesondere bei Patienten, die keine oder nur wenig Verbesserung unter Standardtherapie erzielen können. Bei Interesse an weiterführenden Informationen finden Sie einen Vortrag zur Funktionellen Medizin (Referentin: Andrea Thiem) sowie das Fortbildungsprogramm „Angewandte Funktionelle Immunologie (AFI)“ auf https://www.inflammatio.de/afi.html.

(Beitrag aus Newsletter November 2020)
Eine kürzlich durchgeführte Beobachtungsstudie an 235 hospitalisierten COVID-19-Patienten unter der Leitung von Prof. M. Holick (USA), einem der Pioniere der Vitamin D Forschung, zeigte einen signifikanten Zusammenhang zwischen einem bei stationärer Aufnahme adäquaten Vitamin D-Status (Gesamt-25OH-Vitamin-D größer 30 ng/mL oder freies 25OH-Vitamin-D größer 8,63 pg/ml) und einem geringeren Schweregrad und niedrigerer Mortalität (Maghbooli et al., PLoS One 2020; 15: e0240965). Basierend auf den CDC (Center for Disease Control)-Kriterien hatten 74% der Patienten der Studie einen schweren COVID-19-Verlauf. 32,8% waren ausreichend mit Vitamin D versorgt. Unter Berücksichtigung von klinischen Kofaktoren ergab sich in der Multivarianzanalyse ein signifikanter Zusammenhang zwischen Vitamin-D-Suffizienz und der Verringerung des klinischen Schweregrades (hypoxische Zustände bzw. Notwendigkeit der künstlichen Beatmung) und der Mortalität während des stationären Aufenthaltes. Unter den Patienten mit ausreichenden Vitamin-D-Konzentrationen im Blut erlagen 9,7% der Infektion. Im Vergleich dazu starben 20% der Patienten, die einen 25OH-Vitamin-D-Spiegel unter 30 ng/ml aufwiesen. Adäquates Vitamin D war auch mit niedrigerem CRP und mit höheren Lymphozytenzahlen assoziiert, was auf eine Modulation der Immunfunktionen hindeutet. Die Autoren der Studie vermuten, dass ausreichende Vitamin-D-Konzentrationen bei COVID-19 das Risiko eines Zytokinsturms verringern.

(Beitrag aus Newsletter Oktober 2020)
Eine Allergie gegen Fleisch von Säugetieren galt lange als ein seltenes Phänomen, das überwiegend in Verbindung mit einer Haustierallergie bei atopischen Kindern vorkommt. Klinik und Diagnostik dieser Allergie wurden nun in einer amerikanischen Studie genau untersucht und dargestellt (Wilson et al., J Allergy Clin Immunol Pract 2019; 7: 2348-2358). Die Mehrheit der 261 untersuchten Patienten (> 95 %) zeigten spezifische IgE-Antikörper gegen das Oligosaccharid Galactose-alpha-1,3-Galactose (alpha-Gal). Dieses Antigen kommt auf der Zelloberfläche aller Säugetiere, jedoch nicht bei Primaten vor. IgE gegen alpha-Gal wurde bei Atopikern und Nicht-Atopikern gleichermaßen nachgewiesen. Die Beschwerden traten meist (bei 58 % der Patienten) nach dem 40. Lebensjahr auf. Die Autoren der Studie gehen davon aus, dass die Sensibilisierung häufig bei Übertragung von alpha-Gal durch einen Zeckenbiss ausgelöst wird.

Diagnostisch herausfordernd ist diese Art der Fleischallergie, da sie sich zum einen für eine Sofort-Typ-Allergie ungewöhnlich spät manifestieren kann (3-6 Std. nach Verzehr) und zum anderen nicht immer mit Magen-Darm-Beschwerden assoziiert ist. Bei fast allen Patienten (93 %) löst der Fleischverzehr eine Urtikaria aus. Häufig kann es zu Anaphylaxien kommen (60 %), deren spätes Auftreten nicht selten zur Fehldiagnose einer idiopathischen Anaphylaxie führen kann. Die zu erwartenden Magen-Darm-Beschwerden werden von einer Mehrzahl der Patienten (64 %) beschrieben, treten aber nur äußerst selten (3 %) isoliert auf. Da in dieser Studie weder eine Korrelation des alpha-Gal-Syndroms zum atopischen Hintergrund, dem Alter oder der Blutgruppe der Patienten noch zur Symptomschwere oder Zeitpunkt der ersten Symptome herstellen lässt, empfiehlt sich bei jedem Verdacht einer allergischen Reaktion nach Verzehr von rotem Fleisch, auch unabhängig von Magen-Darm-Beschwerden, die Untersuchung von spezifischem IgE gegen alpha-Gal (o215, auf S. 3 unseres 4-seitigen Allergiescheines).

(Beitrag aus Newsletter Oktober 2020)
Im Sommer wurde von einer Berliner Arbeitsgruppe nachgewiesen, dass auch Personen ohne jeglichen Kontakt zu dem neuartigen Coronavirus SARS-CoV2 eine T-Zellreaktivität gegen das Virus aufweisen können (Braun et al., Nature 2020, Online-Vorabpublikation). Verursacht wird dies durch die Ähnlichkeit der Antigene von SARS-CoV2 mit den endemischen Coronaviren, die die Ursache von bis zu 20 % der normalen Erkältungen sind. Im Gegensatz zu Antikörpern „erkennen“ T-Zellen nicht die dreidimensionalen Strukturen von Eiweißen, so dass die Kreuzreaktivität zu ähnlichen Antigenen viel höher ist. Interessanterweise war die T-Zell-Reaktivität der Gesunden vorwiegend auf diejenigen Bereiche eines Virusproteins gerichtet, die bei allen Coronaviren recht ähnlich ist. Bei Patienten mit COVID-19 kam es hingegen auch zu Reaktionen gegen Proteinbestandteile, die nur im SARS-CoV2 vorkommen. Basierend auf dieser Arbeit haben wir am IMD Berlin einen LTT auf SARS-CoV2 entwickelt, mit dem diese T-Zell-Antworten bestimmt werden können und auch zwischen den spezifischen Reaktionen und den Kreuzreaktionen unterschieden werden können (Anforderung „LTTSARS-CoV2“, COVID-19-Bogen). Bitte beachten Sie hierzu auch unsere Diagnostikinfo 337.

(Beitrag aus Newsletter September 2020)
Autoimmunerkrankungen entstehen aus Interaktionen zwischen Umwelt, Genetik und dem Immunsystem. Die bedeutende Rolle der Umweltfaktoren rückt dabei immer mehr in den Fokus. So beobachtet man bei Personen, die den 11. September 2001 in New York City erlebt haben, ein vermehrtes Auftreten systemischer Autoimmunerkrankungen (AIE). Eine aktuelle Studie hat nun den Zusammenhang zwischen Komponenten der Staubwolke (z.B. kristallines Siliziumdioxid, organische Kohlenwasserstoff-Lösungsmittel, Feinstaub und Asbest), posttraumatischer Belastungsstörung (PTBS) und der Entwicklung von systemischen AIE wie Rheumatoide Arthritis, Sjögren-Syndrom, Systemischer Lupus erythematodes, Myositis, Mischkollagenosen und Sklerodermie untersucht (Miller-Archie et al. Arthritis Rheumatol. 2020; 72: 49–859). In die Auswertung wurden sowohl Ersthelfer als auch Anwohner einbezogen. Dabei zeigte sich, dass eine intensive Staubwolkenexposition das Risiko für eine neu auftretende systemische AIE nahezu verdoppelte. Exponierte, die zusätzlich eine PTBS erlitten, hatten sogar ein fast dreifach erhöhtes Risiko. Die vielseitige klinische Präsentation und Pathogenese machen die systemischen AIE zu teils schwer zu diagnostizierenden Krankheiten, eine serologische Untersuchung kann jedoch richtungsweisend sein. Dazu zählen die antinukleären Antikörper (ANA), Rheumafaktoren (IgM, IgA) und CCP-Autoantikörper. Sie finden die Laboruntersuchungen auf unserem 6-seitigen Anforderungsschein „Spezielle Immundiagnostik“ (unter der Rubrik „Autoimmunerkrankungen“, Seite 5).

(Beitrag aus Newsletter September 2020)
Hauptauslöser schwerer allergischer Reaktionen auf Früchte ist in Europa der Pfirsich. Bei einem Großteil der Patienten mit schweren Reaktionen und nachgewiesener Sensibilisierung auf Pfirsichextrakt konnte in der Vergangenheit dennoch keine Sensibilisierung auf die verfügbaren Komponenten (PR-10 Protein Pru p1, Lipid-Transferprotein Pru p3 oder Profilin Pru p4) nachgewiesen werden. Erst 2017 wurde das für diese Patienten relevante Allergen identifiziert: das Gibberellin-regulierte Protein (GRP, Pru p 7 (f454)). Die in den Früchten enthaltene GRP-Menge variiert stark, da sie von dem Pflanzenhormon Gibberellin abhängt. Dieses Hormon wird in der Landwirtschaft eingesetzt um die Fruchtbildung zu fördern, was den GRP-Gehalt gerade in konventionell angebauten Früchten steigert. Ein aktueller Übersichtsartikel fasst den Kenntnisstand zum allergischen Potential der GRPs sowie zu potentiellen Kreuzreaktivitäten prägnant zusammen (Inomata et al., Allergol Int. 2020; 69: 11-18). Eine GRP-Sensibilisierung ist mit generalisierter Urtikaria und Anaphylaxie assoziiert, sowie mit atypischen Symptomen wie Augenlid-Schwellung, Gesichtsschwellung oder Asthma. Die Mehrzahl der Pfirsichallergiker mit GRP-Sensibilisierung reagiert zusätzlich auf andere Früchte (z.B. Aprikose, Orange). Tatsächlich wurden homologe GRP-Proteine bereits in Aprikose (Pru m7), Orange (Cit s7) und Granatapfel (Pun g7) identifiziert. Auch Zypressenpollen enthalten ein homologes GRP (BP14). Die Prävalenz für Pru p 7-sensibilisierte Pfirsich-Allergiker ist in zypressenreichen Gegenden (z.B. Frankreich und Japan) erhöht, was für eine auslösende Rolle der Zypressenpollen-Sensibilisierung sprechen könnte. Aus diesen aktuellen Erkenntnissen ergibt sich die Empfehlung bei Patienten mit Verdacht auf eine schwere allergische Reaktion auf Früchte neben der IgE-Bestimmung auf das Lipid-Transfer-Protein LTP (Pru p 3 (f420)) auch die Bestimmung des GRP (Pru p 7 (f454)). Die IgE-Bestimmung von Allergen-Komponenten ist analog der Extraktdiagnostik eine Leistung der Gesetzlichen Krankenkasse.

(Beitrag aus Newsletter Juli/August 2020)
Da Vitamin D im eigentlichen Sinne kein Vitamin sondern vielmehr ein Hormon darstellt, gilt auch für Vitamin D die sogenannte „freie Hormon-Hypothese“: Nur freies, nicht aber gebundenes Vitamin D ist biologisch aktiv, denn nur die freie Form ist lipophil und kann Zellmembranen frei passieren, um im Zellkern mit dem Vitamin D-Rezeptor zu interagieren. Zwischen 95 und 99 % des totalen 25OH-Vitamin-D sind an Vitamin-D-bindendes Protein (VDBP), zum kleineren Teil auch an Albumin gebunden. Dennoch ist nach wie vor unklar, ob freies oder totales Vitamin D besser mit der Knochengesundheit assoziiert ist. Dieser Frage ging eine aktuell veröffentlichte Querschnittsstudie nach, in die 90 konsekutive Patienten, darunter 81 weibliche und 9 männliche Patienten im Alter von > 48 Jahren, eingeschlossen wurden (Chhantyal et al., BMC Musculoskeletal Disorders 2020; 21: 164). Gemessen wurden das totale 25OH-Vitamin-D, freies 25OH-Vitamin-D, Calcium, Phosphor, sowie die Knochendichte unter Verwendung der Dual-Energy-Röntgenabsorptiometrie (DEXA). Die osteoporotische Wirbelkörperfraktur wurde unter Verwendung eines konventionellen Röntgenbildes bewertet. Freies 25OH-Vitamin-D war signifikant mit dem Auftreten von thorakolumbalen Wirbelkörperfrakturen und der lumbalen Knochendichte assoziiert. Totales Vitamin D zeigte dagegen keine Assoziation mit der Knochendichte und den Wirbelkörperfrakturen. Die neuen Daten sprechen dafür, dass auch im Knochenstoffwechsel die Verfügbarkeit des freien Vitamin D entscheidend ist und damit das freie 25OH-Vitamin-D den eigentlich klinisch relevanten Parameter darstellt („freies Vitamin D im Serum“, Analyse 111, Schein „Spezielle Immundiagnostik“).

(Beitrag aus Newsletter Juli/August 2020)
Eine Gruppe aus Wuhan hat bei 40 Patienten mit dem neuen SARS-CoV2 (COVID-19)-Erreger die dynamischen Veränderungen der Lymphozyten-Subpopulationen und Zytokinprofile und ihre Korrelation mit dem Schweregrad der Erkrankung untersucht. Dabei zeigten 13 Patienten mit schwerem Verlauf im Vergleich zu Patienten mit mildem Verlauf eine signifikante und anhaltende Abnahme der Lymphozytenzahl, insbesondere der CD8+ T-Zellen, aber eine Zunahme der Neutrophilenzahl. Das Verhältnis von Neutrophilen zu Lymphozyten (NLR) sowie das Verhältnis von Neutrophilen zu CD8+ T-Zellen (N8R) erwiesen sich als deutliche prognostische Faktoren, die die Prognose für einen schweren Verlauf beeinflussen. Des Weiteren wurde ein Anstieg der IL-6-, IL-10-, IL-2- und IFNg-Spiegel im peripheren Blut bei den schweren Fällen beobachtet. IL-6 war dabei bis Tag 15 konstant erhöht, während alle anderen Zytokine ihre Spitzenwerte im Serum 3-6 Tage nach Ausbruch der Krankheit erreichten und danach wieder abfielen. Die T-Zellzahlen und Zytokin-Spiegel von COVID-19-Patienten, die die Krankheit überlebt haben, normalisierten sich über die Zeit auf Werte vergleichbar mit Patienten mit mildem Verlauf (≥16 Tage). Fazit der Studie ist, dass der Grad der Lymphopenie und der Anstieg der proinflammatorischen Zytokine mit dem Schweregrad der Erkrankung bei COVID-19 Patienten assoziiert sind. N8R und NLR könnten dabei als nützliche prognostische Marker zur Früherkennung schwerer COVID-19-Verläufe dienen.

(Beitrag aus Newsletter Juni 2020)
Ein vom renommierten Nature-Verlag publizierter Bericht liefert neue Hinweise zur Bedeutung von SARS-CoV2-Antikörpern für die Immunität gegenüber einer Neu-Infektion (Ou et al., Nature Communications 2020; 11: 1620). Wie in der SARS-CoV2-Forschung verbreitet üblich wurden die Experimente mit apatho-genen Pseudoviren durchgeführt, die das Spikeprotein von SARS-CoV2 an der Oberfläche trugen. Blutseren genesener COVID-19-Patienten hemmten den Eintritt des Pseudovirus in menschliche Zellen. Dagegen zeigte das Serum eines Patienten, der 2003 die SARS1-Infektion durchgemacht hatte, nur einen schwachen protektiven Effekt. Dies spricht dafür, dass (1) Antikörper gegen das Spikeprotein in der Immunantwort gegen SARS-CoV2 eine aktive Rolle spielen und dass (2) dieser neutralisierende Effekt spezifisch ist für SARS-CoV2. Mittels molekularbiologischer Methoden wurde ferner die Spaltung des Spikeproteins in seine Untereinheiten S1 und S2 untersucht, und das darauffolgende Andocken von SARS-CoV2 an den menschlichen ACE2-Rezeptor. Zusammengefasst sprechen die Daten für eine zentrale Rolle des Spikeproteins (S1 und S2) im Infektionsgeschehen und identifizieren die am Andocken beteiligten zelluläre Proteine als potentielle Drug Targets.

Die neuen Ergebnisse bestätigen die Empfehlung, IgG-Antikörper gegen das S1-Zielantigen nachzuweisen, wenn es um die Frage nach einer abgelaufenen SARS-CoV2-Infektion geht und darum, ob eine Immunität vorliegt. Dagegen scheinen Antikörper gegen das (allerdings leider weniger spezifische) Nucleocapsid Vorteile zu haben, wenn es um den frühen Nachweis einer frischen Infektion geht, da sie 1-2 Tage eher gebildet werden. In den meisten Tests wird dieser Nachteil der IgG auf S1 aber durch die parallele Untersuchung der ohnehin früher erscheinenden IgA- oder IgM-Antikörper kompensiert.

(Beitrag aus Newsletter Juni 2020)
Eine aktuelle Übersichtsarbeit fasst den heutigen Wissenstand zu so genannten „neuen“ Allergenen zusammen und hebt dabei die klinische Relevanz von Kontaktallergien auf Glukosesensoren und Insulinpumpen hervor (Uter et al., International Journal of Environmental Research and Public Health 2020; 17: 2404). Die Kontaktdermatitis der betroffenen Diabetiker wurde lange mit dem Klebstoffanteil der Instrumente in Verbindung gebracht. Erst 2017 gelang es, den Inhaltsstoff Isobornyl-Acrylat (IBOA) als häufiges Allergen zu identifizieren (Herman et al., Contact Dermatitis; 2017; 77: 367-373). Die damalige Studie untersuchte 15 Patienten, die nach Anwendung eines gängigen Glukosemonitoring-Systems (iscCGM; FreeStyle® Libre) allergische Kontaktdermatitis gezeigt hatten. In nachträglich durchgeführten Epikutantests reagierten alle 15 Patienten auf den Klebstoff des Glukosesensors. Durch Analysen des Klebstoffs mittels Gaschromatographie-Massenspektrometrie (GC-MS) wurde das IBOA als ein wesentlicher Bestandteil identifiziert. Bei 13 der 15 Patienten wurde daraufhin der Epikutantest mit IBOA wiederholt. Hier zeigten 12 der 13 Patienten eine Sensibilisierung auf IBOA. Auch wenn zusätzliche allergene Wirkungen weiterer Substanzen nicht ausgeschlossen werden können, so sprechen diese Daten ebenso wie zahlreiche spätere Ergänzungen eindeutig für eine allergisierende Wirkung von IBOA.

Zur Analyse einer möglichen Typ-IV-Sensibilisierung (Kontaktallergie oder auch Spättyp-Allergie) auf IBOA empfehlen wir den am IMD neu validierten „LTT auf Isobornyl-Acrylat“ (bitte unter „weitere Anforderungen“ eintragen.

(Beitrag aus Newsletter Mai 2020)
Die Zöliakie ist durch eine Entzündung der Dünndarmschleimhaut gekennzeichnet, die nach Einnahme von Gluten auftritt und u.a. zur Zottenatrophie des Darms führt. Mit der Schädigung der Darmschleimhaut gehen vielfältige Mikronährstoffdefizienzen einher. Ein aktueller Review geht der Mikronährstoffversorgung von Zöliakie-Patienten systematisch nach (Rondelli et al., Medicina 2019; 55:337). Ausgewertet wurden Vitamin B12, Folsäure, Vitamin D, Calcium, Eisen, Magnesium, Zink, Selen, Thiamin, Riboflavin, Niacin und Vitamin K, zum Zeitpunkt der Diagnose und unter glutenfreier Diät. Tatsächlich zeigten Patienten mit oder ohne anhaltende oder rezidivierende Symptome nicht nur zum Zeitpunkt der Diagnose, sondern selbst nach langandauernder glutenfreier Diät (bis zu 2 Jahre) fortbestehende Mikronährstoffdefizite, insbesondere an Eisen, Folsäure, Vitamin B6 und B12, Vitamin D, Kupfer und Zink. Dies weist auf eine unzureichende vollständige Erholung der Duodenalschleimhaut hin. Zu berücksichtigen ist ferner, dass glutenfreie Produkte häufig arm an einigen Mikronährstoffen sind, wie z. B. Magnesium und Folsäure, und glutenfreies Getreide, das in der Natur vorkommt, einen geringeren Magnesiumgehalt als glutenhaltiges Getreide hat. Auf der Grundlage der ausgewerteten Daten empfehlen die Autoren, unter glutenfreier Diät die Mineralstoff- und Vitaminwerte zu überprüfen, die Ernährung entsprechend anzupassen und ggf. eine adäquate Supplementierung durchzuführen.

(Beitrag aus Newsletter Mai 2020)
Risikofaktoren für schwere Verläufe viraler Atemwegserkrankungen zu erkennen, ist sowohl präventiv als auch kurativ bedeutsam. Neuere Studiendaten weisen darauf hin, dass leichte, umweltbedingte Cadmiumbelastung den Verlauf einer Influenza-Infektion signifikant verschlechtern kann (Chandler et al., Environment International 2019;127:720-729). Der Zusammenhang zwischen Cadmium und Influenza-Krankheitsaktivität wurde an H1N1-infizierten Mäusen untersucht, die mit oder ohne Cadmium gehalten wurden. Die Cadmium-exponierten Tiere erkrankten deutlich schwerer an H1N1 als die nicht belasteten Tiere und zeigten dabei eine signifikant gesteigerte Entzündungsaktivität, gemessen an einer höheren Zahl an in die Lunge eingewanderten Immunzellen und eine höhere Zytokinproduktion. Die Cadmiumexposition der Tiere entsprach umgerechnet auf ihr Körpergewicht der Exposition von Nichtrauchern, die Cadmium im Wesentlichen mit der Nahrung (v.a. belastete Agrarprodukte) aufnehmen. Die Studie weist damit auf eine Bedeutung von Umweltgiften für den Verlauf von Infektionserkrankungen hin und untermauert die klinische Relevanz subtoxischer Belastungen. Zur Bestimmung der individuellen Cadmiumbelastung empfiehlt sich die Vollblutanalyse im EDTA- oder Heparin-Vollblut (als toxischer Antagonist im Rahmen der Mineral-stoffprofile oder als Einzelbestimmung – letzteres ist auch als GKV-Leistung möglich).

(Beitrag aus Newsletter April 2020)
Eine prospektive Studie des Universitätsklinikums der Stadt Wuhan in China untersuchte den Zusammenhang früher laborchemischer Veränderungen mit der Sterblichkeit bei Patienten mit Covid-19 (Shi et al., JAMA Cardiology, Online-Vorabpublikation 25. März 2020). Basierend auf ihren Troponin I-Werten bei Symptombeginn bzw. Aufnahme ins Krankenhaus wurden 416 Studienteilnehmer in zwei Gruppen eingeteilt: Patienten mit und Patienten ohne Hinweis auf eine Myokardschädigung. Die Patienten waren im Mittel 64 Jahre alt. Insgesamt zeigten 82 Patienten (20%) laborchemische Zeichen einer Myokardschädigung. In dieser Gruppe benötigte im weiteren Krankheitsverlauf etwa die Hälfte (46%) eine nicht-invasive, rund ein Fünftel (22%) sogar eine invasive mechanische Beatmung. In der Gruppe mit initial unauffälligem Troponin I waren nicht-invasive Beatmungen nur in 3,9% und invasive Beatmungen in 4,2% der Fälle erforderlich. Der Unterschied war statistisch hoch signifikant (p<0,001). Auch die Sterblichkeit unterschied sich mit 51,2% versus 4,5% deutlich zwischen beiden Gruppen. Diese Daten legen nahe, das Troponine bei symptomatischen COVID-19-Patienten als Baustein zur frühzeitigen klinischen Risikoabschätzung von Nutzen sein könnten.

(Beitrag aus Newsletter April 2020)
Eine aktuelle Studie prüfte die Sensitivität und Spezifität der SARS-CoV2-ELISA-Tests, die auch am IMD zur Diagnostik genutzt werden (Okba et al., 2020). Die Untersuchungsergebnisse wurden zwischen 6 Gruppen verglichen: (1) Gesunde, (2) Patienten nach akuten Atemwegsinfektionen, (3) Patienten nach Infektion mit den humanen Coronaviren alpha- und beta-HCoV, (4) MERS-CoV Patienten, (5) SARS-CoV-Patienten und (6) Patienten nach Infektion mit dem neuartigen Virus SARS-CoV2. Sämtliche Infektionen waren mittels PCR bestätigt und die Diagnose der akuten Infektion lag mindestens 2 Wochen zurück. Der ELISA des Herstellers Euroimmun in Lübeck erkannte spezifische IgA- und IgG-Antikörper bei allen drei untersuchten Covid-19-Patienten. Ferner zeigte sich eine Kreuzreaktivität mit Antikörpern gegen SARS-CoV, gegen das Virus der „ersten“ SARS-Epidemie. In zwei Einzelfällen (2 von 60 Patienten, entsprechend 3%) wurde eine unspezifische Kreuzreaktion auf Antikörper gegen die Coronaviren alpha und beta HCoV beobachtet. Die übrigen Patientengruppen sowie die gesunde Kontrollgruppe zeigten zumindest für IgG ausschließlich negative Ergebnisse. Zusammen mit Validierungsdaten der Firma Euroimmun ist damit für diesen ELISA-Test eine hohe Sensitivität der IgA-Antikörper (>10 Tage nach Symptombeginn 100%; IgG 80%) sowie eine hohe Spezifität der IgG-Antikörper (99%; IgA: 88,4%) belegt. Die Untersuchung kann am IMD als „Corona-Antikörper“ angefordert werden.

(Beitrag aus Newsletter Februar 2020)
Aluminiumexposition geschieht vorwiegend oral, über Lebensmittel und Getränke aber auch über bestimmte Medikamente und durch Freisetzung aus Dentalwerkstoffen. Diese Belastung wird als möglicher Mitauslöser chronisch entzündlicher Veränderungen der Darmschleimhaut diskutiert. Eine neue Veröffentlichung zeigt nun die Wirkung von Aluminiumchlorid auf zellulärer und molekularer Ebene (Jeong et al., Environmental Health Perspectives 2020; 128: 0170131-01701310). In einer humanen Darmepithel-Zelllinie hemmte Aluminium dosisabhängig die Expression von Proteinen der Zell-Zell-Verbindungen, der so genannten „tight junctions“ und steigerte gleichzeitig die transepitheliale Permeabilität. Darüber hinaus steigerte Aluminiumgabe sowohl in der Zellkultur als auch in Darmeptihelzellen exponierter Mäusen die Expression inflammatorischer Zytokine, wie TNF-α, IL-1β und IL-6. Die Veränderungen wurden bei Aluminiumkonzentrationen beobachtet, die keine zytotoxischen Effekte auslösten. Die Studie untermauert damit den seit Langem diskutierten Effekt von Aluminiumexposition auf den Darm. Zum Nachweis aktueller Aluminiumbelastung empfehlen wir die Untersuchung von EDTA-Blut oder Spontanurin, zur Abklärung gesteigerter Darmpermeabilität I-FABP im Serum (Analysen 182 und 273, Schein „Spezielle Immundiagnostik“).

(Beitrag aus Newsletter Februar 2020)
Der Systemische Lupus erythematodes (SLE) ist eine komplexe systemische Autoimmunerkrankung mit unterschiedlichen klinischen Merkmalen, je nachdem welches Organsystem befallen ist. Die vielseitige klinische Präsentation und Pathogenese macht den SLE zu einer schwer zu definierenden Krankheit. Daher wurden neue internationale Klassifikationskriterien durch die EULAR und ACR (European League Against Rheumatism, American College of Rheumatology) entwickelt und veröffentlicht (Aringer et al. Arthritis & Rheumatology 2019; 71: 1400-1412). Das aktualisierte Bewertungssystem zur Klassifizierung von SLE-Patienten weist eine ausgezeichnete Sensitivität und Spezifität auf. Neu ist, dass der positive Nachweis von anti-nukleären Antikörper (ANA) als erforderliches Einstiegskriterium definiert wurde, was den ANA-Test als hochempfindlichen Screening-Test widerspiegelt. Umgekehrt bedeutet dies, dass nach den neuen Kriterien ein SLE bei dauerhaft negativen ANA ausgeschlossen ist. Für eine entsprechende Abklärung finden Sie die Laboruntersuchung der ANA und ggf. der ANA-Differenzierung auf unserem Anforderungsschein „Spezielle Immundiagnostik“ (Analyse 283-284).

(Beitrag aus Newsletter Januar 2020)
Aufgrund der abnehmenden Fertilität in den Industrieländern rücken positive Einflussfaktoren auf die männliche und weibliche Fruchtbarkeit in den Fokus. Aktuelle Arbeiten untermauern hier die Bedeutung von Mikronährstoffen (Schaefer et al., Clinical Medicine Insights Women’s Health, 2019; Chu et al., Reproductive Health, 2019; Cyprian et al., Frontiers in Immunology, 2019; Salas-Huetos et al., Reproductive Biology, 2019). Die veröffentlichten Auswertungen zeigen, dass Frauen im gebärfähigen Alter mit Mikronährstoffen häufig unterversorgt sind, obwohl Forschungsergebnisse einer guten Versorgung große Bedeutung für die Entstehung einer Schwangerschaft zuweisen. So spielen essentielle Vitamine und Mineralstoffe eine wichtige Rolle für die Qualität der Eizellen sowie für Reifung, Befruchtung und Implantation. Antioxidantien sind wiederum wichtig zur Reduktion von oxidativem Stress, der die Fruchtbarkeit beeinträchtigt. Eine besondere Rolle könnte dem Vitamin D zukommen, das neben seiner Funktion im Knochenstoffwechsel immunmodulierende Eigenschaften hat und dadurch positive Effekte auf eine erfolgreiche Implantation und Schwangerschaft haben kann. In Bezug auf die männliche Fertilität zeigen die Daten, dass insbesondere Selen, Zink, Omega-3 Fettsäuren, Coenzym Q10 und Carnitin die Spermienqualität steigern können. Auch wenn randomisierte kontrollierte Studien bisher ausstehen, sprechen die vorhandenen Daten bereits heute dafür, dass eine suffiziente Mikronährstoffversorgung (u.a. Vitamin D, B-Vitamine, Mineralstoffe, Omega-3-Fettsäuren) sowohl die weibliche als auch die männliche Fertilität positiv beeinflusst.

(Beitrag aus Newsletter Januar 2020)
Mikroorganismen und ihr Einfluss auf die Entstehung atopischer Krankheiten rücken immer mehr in den Fokus, so auch Malassezia-Hefen. Sie sind Hauptbestandteil (50-80 %) der Hautflora und abhängig von der Versorgung mit Fettsäuren. Die Besiedlung variiert mit Alter und Fettanteil der Haut. In der aktuellen Literatur wird Malassezia als Triggerfaktor der atopischen Dermatitis (AD) diskutiert, insbesondere bei Erwachsenen (Nowickla und Nawrot, Mycoses 2019; 62: 588-596). Zum Einen fördert eine gestörte Hautbarriere die Interaktion zwischen Malassezia und Immunzellen, was zu einer pro-inflammatorischen Immunantwort führt und die Krankheitsaktivität steigert. Zum Anderen verändert der erhöhte Haut-pH-Wert bei AD-Patienten die Freisetzung der Malassezia-Allergene. Sowohl das Thioredoxin (Mala s 13) als auch die Mangan-abhängige Superoxiddismutase des Hefepilzes (Mala s 11) haben eine hohe strukturelle Ähnlichkeit zu ihren humanen Homologen. Die aktivierten T-Zellen erkennen neben den Pilzenzymen auch die humanen Enzyme und fördern somit über die „Autoreaktivität“ die Entzündung der Haut. Neben der herkömmlichen Therapie könnten daher bei Malassezia-sensibilisierten Patienten, auch antifungale Therapien, eine Regulation des Haut-pH-Wertes und eine Phototherapie vielversprechend sein. Es wurde z.B. gezeigt, dass die Viabilität des Pilzes Malassezia furfur unter Bestrahlung mit Licht der Wellenlänge 670 nm signifikant abnimmt. Zur Identifikation der Triggerfaktoren bieten wir Ihnen in erster Linie das IgE-Symptomprofil „Ekzem“ an (bitte anfordern als „IgE-Profil Ekzem“, Analyse als EBM-Leistung möglich). Bei zusätzlichen atopischen Komorbiditäten (z.B. Allergische Rhinitis oder Asthma) ist das ALEX-Allergenprofil eine umfassende Alternative. Dieses Screening untersucht nicht nur IgE-Antikörper gegen Nahrungsmittel, Pollen und Milben sondern zusätzlich gegen verschiedene Malassezia Allergene, darunter gegen das erwähnte Mala s 11.

(Beitrag aus Newsletter Dezember 2019)
Eine aktuelle Studie zeigt typische Abweichungen im Mikronährstoffstatus bei depressiven Patienten (Samad et al., Psychiatry Investigation, 13.11.2019, Online-Vorabpublikation). Verglichen wurden je 48 depressive Patienten und gesunde Kontrollprobanden. Die Auswertung ergab signifikant niedrigere Spiegel sowohl an Tryptophan als auch an Magnesium, Selen und 25-OH-Vitamin D. Diese Ergebnisse untermauern bekannte biochemische Zusammenhänge, wie die Funktion von Tryptophan als essentielle Ausgangssubstanz der Serotoninsynthese und Magnesium als Kofaktor dieser enzymatischen Umwandlung. Die antientzündlichen und antioxidativen Eigenschaften von Selen und Vitamin D hemmen einerseits direkt depressionsfördernde entzündliche Prozesse sowie indirekt den entzündungsbedingten Tryptophanabbau durch das Enzym IDO. Labordiagnostisch ist daher bei depressiven Patienten neben Parametern des Tryptophan-Serotonin-Stoffwechsels auch eine Untersuchung des Mikronährstoffstatus zu erwägen. Hier empfiehlt sich die Vollblutmineralanalyse sowie die Bestimmung der freien, bioverfügbaren Form des 25-OH-Vitamin D (Analyse 111, Schein „Spezielle Immunologie“). Die Vitamine B6, B12 und Folsäure wurden in der vorliegenden Studie zwar nicht untersucht, sie sind jedoch wie Magnesium essentielle Kofaktoren der Serotoninsynthese. Bei Verdacht auf Kofaktormangel  stellen sie daher ebenfalls relevante Parameter dar (Bestimmung der Bioaktivität als Analysen 105 ff, Schein „Spezielle Immundiagnostik“).

(Beitrag aus Newsletter Dezember 2019)
CD4-Helferlymphozyten vom TH-17-Typ spielen eine fördernde Rolle für die Entwicklung und Progression der Rheumatoid-arthritis (RA).  TH17-Zellen und ihr Markerzytokin IL-17 verstärken die  Gelenkinflammation und die Knochendestruktion. Schon 2013 wurden erstmals in der Zeitschrift Nature experimentelle Daten publiziert, dass Kochsalz (NaCl) die Polarisation zu TH17-Zellen fördert. Es wird vermutet, dass dafür im Darm NaCl-Effekte auf das Mikrobiom  oder auf die T-Helferzellpolarisation in der intestinalen Mukosa verantwortlich ist. 
In einer aktuellen Studie (Seung et al., Yonsei  Medical Journal 2019; 60: 88-97) wurde dieses sowohl im Mausexperiment als auch mit Blutzellen von Patienten mit Arthritiden bestätigt.  Die südkoreanische Forschergruppe analysierte den Effekt von NaCl auf die Th17-Differenzierung peripherer Blutmonozyten von Patienten mit RA und Osteoarthritis (OA). Mit zunehmender NaCl-Dosis stieg in beiden Patientengruppen die Zahl IL17-positiver T-Helferzellen an. Die Konzentration an IL17 in der Synovialflüssigkeit war dagegen höher bei RA im Vergleich zu OA. Zudem zeigte sich im Mausexperiment (bei den Patienten wurde das nicht untersucht), dass histologisch die Entzündungsaktivität der Synovia höher war, wenn die Mäuse mit NaCl gefüttert wurden. 
Diese Studie bestätigt die Auffassung, dass erhöhter Kochsalzkonsum die RA verstärken kann und dass die verstärkte Differenzierung von T-Helferlymphozyten zu TH17-Zellen daran ursächlich beteiligt ist. Daraus wird die Empfehlung abgeleitet, dass Patienten mit RA von einer diätetischen Limitierung des Kochsalzkonsums profitieren könnten. 

(Beitrag aus Newsletter November 2019)
Die chronische Parodontitis erhöht das Risiko für zahlreiche systemische Entzündungserkrankungen und findet daher zunehmend auch in der Humanmedizin Beachtung. In diesem Zusammenhang rückte in den letzten Jahren neben der Matrix-Metalloproteinase aMMP-8 das Calprotectin in den Vordergrund. Physiologie und diagnostische Bedeutung dieses Biomarkers fasst ein aktueller Übersichtsartikel zusammen (wie et al., Mediators of Inflammation 2019: 3515026). Die ausgewerteten Studien zeigen, dass die Konzentration des Calprotectins in der Sulkusflüssigkeit der Zahntasche sowohl mit der Entzündungsaktivität als auch mit Taschentiefe, Blutungsindex und Attachment korreliert. Dies entspricht den am IMD erhobenen Studiendaten, die ebenfalls eine Korrelation hoher Calprotectinkonzentrationen mit Taschentiefen und zahnärztlichen Befunden belegen. Da das von Granulozyten sezernierte Calprotectin in der Signalkaskade oberhalb der verschiedenen Matrixmetalloproteinasen wirkt, ist eine höhere Sensitivität für parodontitis-assoziierte Entzündungsprozesse zu erwarten. Die Bestimmung von Calprotectin in der Sulkusflüssigkeit wird ab Januar 2020 am IMD möglich sein.

(Beitrag aus Newsletter November 2019)
In einer prospektiven Studie wurde die diagnostische Aussagekraft des Biomarkers I-FABP zusammen mit den Inflammationsmarkern α-GST, D-Laktat und Citrullin sowie der Diaminooxidase (DAO) zur Beurteilung der intestinalen Barriere-Dysfunktion untersucht (Kong et al., Annals of Translational Medicine 2019; 7:388). Die Serummarker wurden 24 Stunden vor und nach bauchchirurgischer OP gemessen. Auch wenn dieses Modell sicherlich nicht jede Form eines leaky gut wiederspiegelt, ist es doch geeignet, die Veränderung der Biomarker zu zwei Zeitpunkten miteinander zu vergleichen.  Zur Beurteilung der Schwere des leaky gut wurde zusätzlich die Translokation von E.coli mittels 16sRNA im Blut gemessen.
Sowohl I-FABP als auch α-GST, DAO und D-Laktat stiegen postoperativ signifikant im Serum an, Citrullin hingegen ging zurück. I-FABP zeigte mit fast 100% die beste Sensitivität. In der Subgruppe operierter Patienten, bei denen anhand bakterieller Translokation eine manifeste Barrierestörung bestätigt war, erwiesen sich I-FABP, D-Laktat und Citrullin als Marker mit dem höchsten prädiktiven Wert (ca. 70%). Für α-GST und DAO war dagegen keine Beziehung zur Schwere des leaky gut erkennbar. Ein Anstieg von I-FABP und D-Laktat bei gleichzeitigem Abfall von Citrullin war in der Studienpopulation der zuverlässigste Gradmesser für eine intestinale Barriere-Dysfunktion. Dabei ist zu beachten, dass D-Laktat und Citrullin nicht darmspezifisch sind sondern eher eine systemische Entzündungsreaktion wiederspiegeln. Dass die Einbeziehung dieser beiden Marker die prädiktive Aussagekraft von I-FABP erhöht, könnte darauf zurückzuführen sein, dass eine systemische Entzündung die bakterielle Translokation anderweitig verstärkt. 
Interessanterweise zeigte sich für das Histamin-abbauende Enzym DAO kein signifikanter Unterschied zwischen den Gruppen mit und ohne bakterielle Translokation. Das bestätigt, dass dieses hauptsächlich von Darmepithelien herrührende Enzym durch leaky gut nicht wesentlich beeinflusst wird und demzufolge auch bei Patienten mit leaky gut einen verlässlichen Marker zum Nachweis einer Histaminabbaustörung darstellt. 

(Beitrag aus Newsletter Oktober 2019)
Lithium ist nicht nur in hoher Dosierung als Psychopharmakon wirksam, auch die alltägliche Zufuhr als Spurenelement wird mit zentralnervösen Effekten in Verbindung gebracht. Eine neue Publikation des renommierten „Science“-Verlags beleuchtet den bislang unbekannten Wirkmechanismus (Wu et al., Scientific Reports 2019; 9: 10255). Die molekularbiologischen Versuche zeigen, dass Lithium das intrazelluläre Signalmolekül GSK-3b hemmt und dadurch die Expression des GABAB-Rezeptors steigert. Dies spricht dafür, dass Lithium die GABA-vermittelte Neurotransmission verstärkt, die einen wichtigen Einfluss u.a. auf die Stimmungsregulation ausübt. Die neuen Daten erklären damit einen seit Jahrzehnten bekannten, bisher lediglich empirisch belegten Effekt und untermauern gleichzeitig eine physiologische Bedeutung von Lithium (Messung  von „Lithium als Spurenelement“ in EDTA-Blut möglich).

(Beitrag aus Newsletter Oktober 2019)
Als mögliche Auslöser der steigenden Prävalenz von Allergien stehen Umweltfaktoren und Veränderungen des Lebensstils im Fokus. Hierzu zählt auch die Ernährung. Ein wichtiger Bestandteil sind dabei – neben Vitaminen und Mineralstoffen – die Fettsäuren. Die European Acadermy of Allergy and Clinical Immunology (EAACI) fasste kürzlich den aktuellen Wissensstand zur Rolle der Fettsäuren bei atopischen Erkrankungen in einem Positionspaper zusammen (Allergy 2019 Aug; 74: 1429-1444). Trotz der uneinheitlichen Studienlage erscheint gerade bei Patienten mit einem erhöhten allergischen Risiko und niedrigen Leveln an mehrfach ungesättigten Fettsäuren (LC-PUFAs) eine Supplementierung mit Eisosapentaensäure (EPA) und Docosapentaensäure (DHA) sinnvoll. So senkt eine ausreichende Versorgung werdender Mütter mit LC-PUFA (insbesondere mit DHA und EPA) das Risiko der Kinder für Nahrungsmittelallergien, atopische Dermatitis und Asthma. Bei allergischen Kindern unter entsprechender Auslassdiät sollte besonders auf eine LC-PUFA-reiche Diät geachtet werden. LC-PUFA-reiche Kost wurde in Studien mit klinischer Besserung von atopischer Dermatitis und Asthma assoziiert. Da gerade Patienten mit niedrigen Omega-3-Fettsäure-Spiegeln von einer Supplementierung bzw. angepassten Diät profitieren, empfiehlt sich bei atopischen Patienten die Bestimmung der langfristigen Versorgungslage (Anforderung: „Omega-Fettsäuren der Erythrozytenmembran“, Analyse aus EDTA-Blut). 

(Beitrag aus Newsletter September 2019)
Ziel einer schwedischen prospektiven Geburtskohortenstudie mit rund 16.000 Kindern war es, den Einfluss der frühen Ernährung auf die spätere Entwicklung einer juvenilen idiopathischen Arthritis (JIA) zu untersuchen, der häufigsten chronischen rheumatischen Erkrankung im Kindesalter (Kindgren et al. Pediatr Rheumatol Online J. 2019; 17: 33). JIA ist eine Autoimmunerkrankung und geht mit erhöhten anti-nukleären Antikörpern (ANA) einher. Die Ursache der JIA-auslösenden Autoimmunität ist bisher wenig verstanden. Die Auswertung nach 16 Jahren zeigte, dass der Verzehr von Fisch mehr als einmal pro Woche während der Schwangerschaft und im ersten Lebensjahr des Kindes mit einem erhöhten Risiko für ANA-Positivität und JIA verbunden war. Ferner waren die Konzentrationen an Schwermetallen (z.B. Cadmium und Quecksilber) im Nabelschnurblut in der JIA-Gruppe signifikant höher als bei den Neugeborenen ohne spätere JIA-Erkrankung. Die Ergebnisse deuteten darauf hin, dass bereits eine moderate Exposition gegenüber diesen Metallen während der fötalen Entwicklung und im frühen Kindesalter die Entstehung von Autoimmunität fördern kann. Zur Abklärung aktueller Schwermetallexpositionen empfiehlt sich die Untersuchung im EDTA-Vollblut (Analyse 271, Schein „Spezielle Immundiagnostik“; als gezielte Einzeluntersuchung auch GKV-Leistung). Bei Verdacht auf JIA ist die Untersuchung der ANA zielführend (Analysen 283 und 284, Schein „Spezielle Immundiagnostik“).

(Beitrag aus Newsletter September 2019)
Die Verwendung von Nahrungsergänzungsmitteln zur Erhöhung der Vitaminzufuhr ist weit verbreitet. Insbesondere die Einnahme von wasserlöslichen Vitaminen galt lange Zeit als unbedenklich. In der letzten Zeit zeigen jedoch einige Berichte, dass diese Annahme womöglich falsch ist. In einer aktuellen Arbeit zeigte sich eine Assoziation zwischen einer exzessiven Aufnahme von Vitamin B6 und B12 und dem Risiko von Schenkelhalsfrakturen (Meyer et al., JAMA Netw Open. 2019; 20192: e193591). Die Autoren analysierten Daten aus der „Nurses Health Study“, die im Jahr 1976 begonnen wurde. Mit Fragebögen wurden die medizinischen Daten und auch die Supplementierung von Vitaminen abgefragt. Es zeigte sich, dass die Aufnahme von Vitamin B6 mehr als 35 mg/Tag und von Vitamin B12 von mehr als 30 µg/d zu einem signifikant höherem Risiko einer Schenkelhalsfraktur führte als die Aufnahme vergleichsweise niedriger Dosierungen (< 2 mg/Tag B6 und < 5 µg/Tag B12). Eine hohe Aufnahme beider Vitamine gleichzeitig steigerte das Risiko maximal, welches dann um nahezu 50% gegenüber Frauen mit niedriger Aufnahme beider B-Vitamine erhöht war. Vor dem Hintergrund dieser Daten ist eine Supplementierung von B-Vitaminen ohne medizinische Indikation, bzw. einen nachgewiesenen Mangel dieser Vitamine, kritisch zu sehen. Zum Nachweis eines Mangels und zum Monitoring einer Supplementierung empfehlen wir die Bestimmung der bioaktiven B-Vitamine (Analysen 105ff, Schein „Spezielle Immundiagnostik“). Hintergrundinformationen zur Analytik finden Sie in unserer Diagnostik-Information.

(Beitrag aus Newsletter Juli/August 2019)
Hämopyrrollaktamurie (HPU) wird mit Mikronährstoffdefizienzen und einer gestörten Bildung Häm-haltiger Enzyme assoziiert, wie z. B. der Cytochrom-P450-Oxidasen. Dies spricht für eine eingeschränkte Leistungsfähigkeit der antioxidativen Schutzsysteme und eine verminderte Entgiftungsleistung. Eine aktuelle Studie belegt nun eine Korrelation zwischen Metallbelastung und Mitochondrienfunktion in einer kleinen Gruppe neu-diagnostizierter HPU-Patienten (Huesker, Thiem und Assheuer, OM & Ernährung 2019; SH14: 26-28). Grundlage der Studie ist eine retrospektive Auswertung von Messwerten, die bei neu-diagnostizierten HPU-Patienten am Institut für Medizinische Diagnostik erhoben wurden. Die Daten zeigen, dass die Tagesausscheidung von Hydroxy-Hämopryrrollaktam (HPL, gemessen bei KEAC, Niederlande) mit der Arsenkonzentration im Blut korreliert. Bei HPU-Patienten ist dabei eine negative Korrelation zwischen Arsen und Blei im Blut und dem intrazellulären ATP zu beobachten, einem Laborparameter der Mitochondrienfunktion. Eine Kohorte klinisch nicht-differenzierter Patienten zeigt diesen Zusammenhang hingegen nicht. Damit spricht die Studie dafür, dass HPU-Patienten auf Arsen- und Bleibelastung besonders empfindlich reagieren. Chronische Metallbelastungen zu erkennen und zu minimieren erscheint daher gerade bei HPU besonders wichtig (als Multielementanalyse im Blut Analyse 103 oder 271; als gezielte Einzelanalyse im EDTA-Vollblut auch als GKV-Leistung). Ergänzend stellt das intrazelluläre ATP einen sensitiven Biomarker dar, metallassoziierte Schädigungen bei HPU zu detektieren (Analyse 91, Schein „Spezielle Immunologie“).

(Beitrag aus Newsletter Juli/August 2019)
Multiple Sklerose (MS) ist eine neurologische Autoimmunerkrankung, deren Prävalenz in Deutschland zwischen 2009 und 2015 um 30 % zugenommen hat. Man vermutet, dass für diesen Anstieg Umweltfaktoren eine wichtige Rolle spielen. Auch die Allergie-Prävalenz nimmt stetig zu, was auf einen möglichen Zusammenhang zwischen MS und Allergie/Atopie hinweisen könnte. Eine der umfangreichsten Untersuchungen wurde kürzlich im Multiple Sclerosis Center in Boston durchgeführt (Fakih et al J Neurol Neurosurg Psychiatry 2019; 90: 629-635). 1349 Patienten mit MS wurden zu Umwelt-, Nahrungsmittel- und Medikamenten-Allergien befragt und entsprechend in allergische und nicht-allergische Gruppen unterteilt.  Die MS-Krankeitsaktivität der verschiedenen Gruppen wurde über 2 Jahre klinisch und radiologisch beurteilt. Allein die Gruppe der „Nahrungsmittelallergiker“ zeigte eine signifikant erhöhte Rezidivrate sowie eine doppelt so hohe Wahrscheinlichkeit, neue MS-Läsionen zu entwickeln.  Einschränkend ist zu bemerken, dass die „Nahrungsmittelallergien“ nicht medizinisch diagnostiziert wurden. Die Einteilung beruhte allein auf den Angaben der Patienten, so dass hier mit hoher Wahrscheinlichkeit neben Allergien auch weitere Formen der Nahrungsmittelunverträglichkeiten erfasst wurden (wie z. B. Laktoseintoleranz). Da eine pädiatrische Studie zuvor keinen Zusammenhang zwischen MS und Nahrungsmittelallergien gezeigt hatte (bei allerdings nur 9 Patienten: Bourne et al. J Neurol Sci. 2017; 375: 371-375), vermuten die Autoren, dass nicht-allergische Unverträglichkeiten, Veränderungen des Mikrobioms und letztlich eine gestörte Darmbarriere die Hauptursache für die selbstberichteten Nahrungsmittelunverträglichkeiten bei erwachsenen MS-Patienten sein könnten. Unterstützt wird dieser Zusammenhang durch die Beobachtung, dass MS-Patienten von einer gezielten Ernährungsberatung und einem anti-inflammatorischem Lebensstil profitieren (Riccio und Rossano, ASN Neuro 2015; 7: 1759091414568185). Auch wenn der Zusammenhang zwischen Ernährung und MS bisher nicht im Detail verstanden ist, sprechen damit die verfügbaren Daten dafür, dass sowohl Nahrungsmittelunverträglichkeiten (Labordiagnostik siehe Analysen 161 ff., Schein „Spezielle Immundiagnostik“) als auch die Darmbarrierefunktion (messbar über IFABP im Serum; Analyse 182) die Krankheitsaktivität beeinflussen können.

(Beitrag aus Newsletter Juni 2019)
Periodisch wiederkehrende Mastzellaktivierungen mit stark ausgeprägten Symptomen können auf ein sogenanntes Mastzellktivierungssyndrom (MCAS) hindeuten. Häufig ist jedoch die Abgrenzung des MCAS von anderen Grunderkrankungen wie z.B. Allergien, Autoimmunerkrankungen oder Infektionen eine große Herausforderung. Zur Unterstützung der Differentialdiagnose hat daher eine Gruppe internationaler Wissenschaftler einen Algorithmus ausgearbeitet (Valent et al., J Allergy Clin Immunol Pract. 2019; 7: 1125- 1133). Eine mastzellassoziierte Erkrankung wird dabei von einer mastzellunabhängigen Erkrankung anhand der folgenden Schlüsselkriterien unterschieden:
 1. Wiederkehrend typische klinische Symptome wie akute Urtikaria, Blutdruckabfall und Präsynkopen.
 2. Erhöhte Serum-Tryptase. Ein Anstieg des ereignisbezogenen Levels vom Basalwert (symptomfrei) um mindestens 20 % zuzüglich 2 ng/ml gilt als das spezifischste Merkmal eines MCAS.
 3. Folgend sollte die Wirkung von Mastzellstabilisatoren und / oder Hemmern von Mastzellmediatoren geprüft werden.

Bestätigt sich auf diese Weise die Mastzellabhängigkeit der Symptomatik, erfolgt im letzten Schritt die Abklärung möglicher Ursachen wie z. B. eine IgE-vermittelte Allergie oder sogar eine Mastozytose (KIT D816V Mutation?). Dies erlaubt die Unterscheidung zwischen einem primären MCAS (Mastozytose), einem sekundärem MCAS (z. B. IgE-vermittelte Allergie) oder einem idiopathischen MCAS (nicht klonal, nicht IgE-vermittelt).

(Beitrag aus Newsletter Juni 2019)
Eine wachsende Zahl an Studien unterstreicht die Bedeutung der Haut- und Darmmikrobiota bei Psoriasis-Patienten und deutet auf einen möglichen Zusammenhang zwischen Psoriasis, Mikrobiom, Darmbarriere und dem Immunsystems hin. Veränderungen im Mikrobiom haben starke Auswirkungen auf die Darmpermeabilität, wobei die Schädigung der Darmbarriere, durch Translokation von bakteriellen Stoffwechselprodukten in das Blut, auch die Immunantwort modulieren kann. Auf dieser Grundlage wurde das Konzept einer „Darmhautachse“ postuliert. In einer aktuellen Arbeit wurden die serologischen Marker i-FABP und Claudin-3 bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Psoriasis untersucht (Sikora et al. Journal of Dermatology 2018; 45: 1468-1470). Beide Parameter können auf eine Beeinträchtigung der Darmbarriere hinweisen. In dem untersuchten Kollektiv von 20 Patienten mit chronischer Plaque-Psoriasis zeigten sich signifikant höhere Serum-Werte sowohl von Claudin-3 als auch i-FABP im Vergleich zu einer gesunden Kontrollgruppe (i-FABP: Analyse 182, aktualisierter Schein „Spezielle Immundiagnostik“). Diese Daten unterstützen die Hypothese der „Darmhautachse“. Maßnahmen, die auf das Mikrobiom abzielen, könnten somit ein wertvolles Hilfsmittel zur Vorbeugung oder Behandlung von Psoriasis und ihren Komorbiditäten sein. 

(Beitrag aus Newsletter November 2017)
Aluminiumbelastung wird mit der Entstehung von sporadischem Morbus Alzheimer in Verbindung gebracht. Nun zeigt eine neue Studie auch bei familiär bedingtem Alzheimer eine deutliche Aluminiumakkumulation im frontalen Cortex (Mirza et al., Journal of Trace Elements in Medicine and Biology 2017; 40: 30-36). Der Aluminiumgehalt post mortem war sogar deutlich höher als in einer von denselben Wissenschaftlern früher untersuchten Patientengruppe mit sporadischem Morbus Alzheimer. Dies könnte darauf hinweisen, dass die dem familiären Alzheimer zugrunde liegenden Mutationen die Aufnahme und Retention von Aluminium im Gehirn beeinflussen. Tatsächlich zeigten fluoreszenzmikroskopische Untersuchungen der Gehirnschnitte eine Kolokalisation von Aluminium mit amyloiden Plaques, den für Morbus Alzheimer charakteristischen Proteinablagerungen in Neuronen. Aluminium bindet im Blut an Transferrin und kann auf diesem Weg auch bei Gesunden die Blut-HirnSchranke passieren. Es ist daher nicht auszuschließen, dass eine im Blut zirkulierende Aluminiumbelastung (nachweisbar im EDTA-Blut im Rahmen der Multielementanalyse, als Einzelelement auch als Leistung der GKV) das Risiko für die Entwicklung von Morbus Alzheimer erhöht. 

(Beitrag aus Newsletter November 2017)
Die nachweislich erhöhte Prävalenz von Migräne bei gastrointestinalen Erkrankungen weist auf gemeinsame pathophysiologische Mechanismen hin. Diskutiert wird vor allem ein Einfluss der bei Darmentzündung typischerweise gesteigerten Darmpermeabilität. Die in der Folge vermehrte Aufnahme von Endotoxinen und anderen immunogenen und potentiell toxischen Fremdstoffen könnten die bei Migräne beobachtete Gefäßentzündung und Neuroinflammation begünstigen. Vor diesem Hintergrund könnte die Stärkung der Darmbarrierefunktion einen therapeutischen Ansatz bei chronischer Migräne darstellen. Eine aktuelle Meta-Analyse untersuchte nun, ob die bisher durchgeführten Studien insgesamt eine präventive Wirksamkeit von Probiotika bei Migräne belegen (Dai et al., Pain Physician 2017; 20: E251-E255). Die Auswertung zeigt, dass in mehreren kleineren Studien die Gabe probiotischer Bakterienstämme einen präventiven Effekt erzielen konnte. Eine große Studie zum Nachweis der Wirksamkeit dieses Therapieansatzes steht allerdings noch aus. Die bisher vorliegenden Ergebnisse untermauern jedoch eine mögliche Beteiligung einer gesteigerten Darmpermeabilität (im Serum messbar über den Parameter Zonulin) an der Pathophysiologie der Migräne.

(Beitrag aus Newsletter Dezember 2017)
Die Rheumatoidarthritis (RA) und die Sarkoidose (SA) sind Erkrankungen die nach heutigem Wissen bei genetisch prädisponierten Personen durch multifaktorielle Umweltfaktoren ausgelöst werden. Jetzt wurde eine epidemiologische Studie veröffentlicht in der gezeigt wurde, dass Siliciumdioxidpartikel zu diesen relevanten Belastungsfaktoren gehören. Untersucht wurden fast 2200 Arbeiter aus schwedischen Eisengießereien. Dabei zeigte sich, dass die Inzidenz für beide Erkrankungen mit steigender Siliciumdioxid-Exposition um den Faktor 3.94 für die SA und 2.59 für die RA signifikant zunimmt (Vihlborg P. BMJ Open. 2017; 7-7: e016839). Inhalativ aufgenommenes synthetisches SiO2 spielt im Alltag durchaus eine Rolle. Es ist u. a. in Farben, Lacken sowie Kunst- und Klebstoffen enthalten aber auch im Tonerstaub, da amorphes Siliciumdioxid dem Tonerpulver als Trennmittel zugesetzt wird. Siliciumdioxid ist zudem in pharmazeutischen Artikeln genauso vertreten wie in kosmetischen Produkten. Es wird auch bei der Lebensmittelherstellung verwendet (z. B. der Bierklärung) oder als Putzhilfe in Zahnpasta. Siliciumdioxid wird sogar in der biologischen Landwirtschaft angewendet wo es als feines Pulver zur Vorbeugung gegen Kornkäferbefall mit Getreide vermischt wird. Es ist allerdings dringend darauf hinzuweisen, dass die in der aktuellen Studie postulierten Risiken sich ausschließlich auf die inhalative Aufnahme beziehen. Die Ergebnisse sollten nicht unkritisch auch auf die Aufnahme über den Gastrointestinaltrakt übernommen werden.

(Beitrag aus Newsletter Dezember 2017)
Seit einigen Jahren ist bekannt, dass es neben der Zöliakie und den Weizenallergien eine weitere Form der Weizenunverträglichkeit gibt. Die Pathogenese dieser so genannten Nicht-Zöliakie-Weizensensitivität (NZWS) ist derzeit noch unklar, angenommen wird eine Aktivierung des unspezifischen Immunsystems durch Weizenproteine. Diese Theorie wird jetzt durch eine Studie an 11 Kindern mit Weizensensitivität, bei denen eine Zöliakie und Weizenallergien sicher ausgeschlossen wurden, 18 Kindern mit aktiver Zöliakie und 16 gesunden Kindern untermauert (Alvisi et al., Int J Food Sci Nutr 2017, 68: 1005). Die PBMC dieser Kinder wurden mit extrahierten Weizenproteinen inkubiert. Dabei zeigten die Kinder mit Weizensensitivität eine signifikant erhöhte Freisetzung des proinflammatorischen Chemokins CXCL10 verglichen mit den beiden anderen Gruppen. Interessanterweise war die Immunantwort gemessen an der Chemokinfreisetzung bei Stimulation mit modernen Weizenkulturen deutlich höher als bei Stimulation mit älteren Kulturen. Die Diagnose der Weizensensitivität erfordert derzeit ein sehr differenziertes Vorgehen. Nach Ausschluss einer Zöliakie (HLA-DQ2/7/8-Bestimmung oder Untersuchung auf Transglutaminase- und Endomysium-IgA-Ak) sowie einer Weizenallergie (IgE auf Weizen, Gliadin und auf omega-Gliadin; LTT auf Weizen/Gluten) ist die Entwicklung des klinischen Bildes unter Glutenkarenz und anschließender Reexposition ausschlaggebend.

(Beitrag aus Newsletter Januar 2018)
Ein aktueller Übersichtsartikel von Wissenschaftlern der Universität Lübeck fasst die Wirkungsweisen von Glucosinolaten zusammen, einer Stoffgruppe, die u. a. in Kohlgemüse vorkommt und auch als Nahrungsergänzungsmittel eingenommen wird (Sturm und Wagner, International Journal of Molecular Science 2017; 18: 1890). Im menschlichen Körper werden Glucosinolate von Darmbakterien zu verschiedenen Isothiocyanaten abgebaut. Isothiocyanate aktivieren einerseits über den Transkriptionsfaktor Nrf2 die Expression von Entgiftungsenzymen der Phase II sowie die Bildung der gamma-Glutamylcystein-Synthetase, einem essentiellen Enzym des Glutathion-Metabolismus. Gleichzeitig blockieren sie den Transkriptionsfaktor NfKB und hemmen damit die Produktion proentzündlicher Zytokine. Neben der beschriebenen entzündungshemmenden und entgiftungsfördernden Wirkung ist jedoch zu beachten, dass Glucosinolate die Aufnahme von Jod in die Schilddrüse hemmen. Eine hohe Zufuhr an Glucosinolaten kann daher eine Unterversorgung der Schilddrüse bedingen. Die lokale Unterversorgung ist an der Jodausscheidung im Urin nicht zu erkennen, kann sich jedoch aufgrund verminderter Bildung von Schilddrüsenhormonen in Form niedriger Jod-Serumspiegel manifestieren. Wegen der goitrogenen Wirkung ist eine exzessive Zufuhr von Glucosinolaten oder ein übermäßiger Verzehr von Brokkoli und anderem Kohlgemüse kritisch zu sehen. Ggf. sollte die Schilddrüsenfunktion (TSH, fT3, fT4) kontrolliert werden. 

(Beitrag aus Newsletter Januar 2018)
Die Deutsche Gesellschaft für Neurologie (DGN) darf ihre S3-Leitlinie Neuroborreliose nach einer einstweiligen Verfügung des Berliner Landgerichtes (Az. 10 O 349/17) nicht verabschieden oder veröffentlichen. Für eine Zuwiderhandlung wurde ein Ordnungsgeld von 250.000 Euro festgesetzt. Den Antrag bei Gericht haben die Deutsche Borreliosegesellschaft und der Borreliose und FSME-Bund gestellt. Diese beiden Organisationen waren an der Leitlinienerstellung beteiligt. Der Grund des Streites war, dass die abgegebenen Dissenshinweise von der federführenden DGN nicht wie in den Regularien der AWMF vorgesehen, in den Leitlinientext aufgenommen werden sollten sondern lediglich in den Leitlinienreport, der aber bekanntlich von Ärzten und Behörden nahezu nie gelesen wird. Der Dissens besteht vor allem darin, dass die oben genannten Gesellschaften nicht gemäß den AWMF-Statuten in die Leitlinienarbeit einbezogen wurden und ihre Argumente und Literaturhinweise oft unberücksichtigt blieben. Außerdem wurden Zweifel an der Unabhängigkeit der Leitlinienautoren geäußert. Der Ausgang dieses Verfahrens ist ungewiss. 

(Beitrag aus Newsletter Februar 2018)
Eine neue Studie an einem Mausmodell für Colitis ulcerosa zeigt, dass oral aufgenommenes Titandioxid Entzündungen der Darmschleimhaut verstärken kann (Ruiz et al., Gut 2017; 66: 1216-1224). Der entzündungsfördernde Effekt der Partikel wird nach Aufnahme durch Makrophagen durch das so genannte NLRP3-Inflammasom vermittelt, ein Mechanismus, der bereits als immunologische Unverträglichkeitsreaktion auf Abriebpartikel aus dentalen Titanimplantaten bekannt ist. Die untersuchten Mäuse zeigten darüber hinaus Ablagerungen von Titandioxid-Partikeln in der Milz. Tatsächlich wiesen auch Patienten mit Colitis ulcerosa signifikant höhere Titanspiegel im Blut auf als Probanden ohne Darmentzündung. Diese vermehrte systemische Aufnahme ist vermutlich auf die bei Darmentzündung üblicherweise gesteigerte Durchlässigkeit des Darms für Fremdstoffe („Leaky gut“) zurückzuführen. Wenn die proentzündliche Wirkung von Titanoxid-Partikeln auf die Darmschleimhaut auf den Menschen übertragbar ist, sollten Patienten mit chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen die orale Zufuhr von Titandioxid z.B. als Lebensmittelzusatzstoff E171 und in Zahnpflegeprodukten minimieren. Die systemische Aufnahme von Titandioxid kann über den Titanspiegel im EDTA-Blut bestimmt werden (Analyse 273, Schein Spezielle Immundiagnostik), zur Labordiagnostik der Darmbarrierefunktion eignet sich das Zonulin im Serum (Analyse 181).

(Beitrag aus Newsletter Februar 2018)
Aufgrund seiner chemischen Ähnlichkeit konkurriert das Schwermetall Cadmium mit dem essentiellen Spurenelement Zink um Bindungsstellen in Enzymen und Transportproteinen. Neue Studiendaten weisen darauf hin, dass diese antogonistischen Wechselwirkungen bei entzündlichen Erkrankungen besondere Bedeutung haben könnten (Bonaventura et al., PLoS One 2017, 12: e0180879). Die Ergebnisse zeigten einerseits, dass in Abhängigkeit des Zelltyps unterschiedliche Metalle eingelagert werden. So reicherten kultivierte Synovialzellen deutlich mehr Cadmium an als Bismut, Blei, Gold oder Zinn. Zugabe von TNF-alpha zur Zellkultur steigerte die Cadmium-Akkumulation in Zellen von RA-Patienten, nicht aber in Zellen, die von Patienten mit Arthrose stammten. Der intrazelluläre Cadmiumtransport wurde durch Zink dosisabhängig gehemmt. Die Folgeversuche zeigten, dass diese Wechselwirkung auf einer Konkurrenz um Proteine beruht, die Zink bei Entzündung vermehrt ins Zellinnere transportieren, wie Metallothioneine und das Transportprotein ZIP-8. Insgesamt deuten die neuen in vitro-Daten darauf hin, dass Entzündung die intrazelluläre Cadmiumanreicherung fördern kann, in Abhängigkeit des Zinkstatus. Dieser Zusammenhang untermauert einmal mehr die Bedeutung antagonistischer Wechselwirkungen zwischen toxischen Metallen und essentiellen Spurenelementen bei entzündlichen Erkrankungen (Mineralstoffprofile Analysen 101, 102, 113; Schein Spezielle Immundiagnostik).

(Beitrag aus Newsletter März 2018)
Ein aktueller Übersichtsartikel beleuchtet die Funktion von Vitamin D in der Pathogenese des systemischen Lupus erythematodes (SLE) und stellt Studienergebnisse einander gegenüber, die für und wider eine ursächliche Rolle von Vitamin-D-Mangel in der Entwicklung des SLE sprechen (Shoenfeld et al., Autoimmunity Reviews 2018; 17: 19–23).Gegen eine Kausalität spricht vor allem, dass die Erkrankungsaktivität nicht mit dem Vitamin-D-Spiegel korrelierte, solange Patienten nicht supplementierten. Für eine kausale Rolle hingegen sprechen klinische Studien, die durch Vitamin- D-Supplementierung die Spiegel proentzündlicher Zytokine (IL-1, IL-6, TNF-alpha) senkten und den Anteil regulatorischer T-Zellen erhöhten. Auch ein Rückgang der SLE-spezifischen Autoantikörper wurde beschrieben. Die Autoren betonen, dass sich epidemiologische Studien grundsätzlich auf den Calcidiol-Spiegel (25-OH-Vitamin D) beziehen, das als Speicherform angesehen wird. In der klinischen Praxis empfiehlt sich die zusätzliche Bestimmung der aktiven Form, des Calcitriols (1,25-OH-Vitamin D). Der am IMD aus Calcitriol und Calcidiol errechnete „Vitamin-D-Quotient“ kann eine überschießende Calcitriol-Bildung anzeigen, die entzündungsfördernd wirkt und daher dafür spricht, das Therapie-Regime zu überdenken (Anforderung „Vitamin-D-Quotient“).

(Beitrag aus Newsletter März 2018)
Der erhöhte Verzehr von Speisesalz gilt als Risikofaktor für Hypertonie. Studien zeigen, dass salzreiche Ernährung zur vermehrten Bildung einer speziellen Population pro-entzündlicher T-Zellen führt, sogenannter Th17-Zellen. Die übersteigerte Aktivität dieser Zellen bzw. das von ihnen produzierte Zytokin IL-17 wird u. a. für Bluthochdruck, aber auch für die Etablierung von Autoimmunerkrankungen mitverantwortlich gemacht. Nicola Wilck und Kollegen stellen in ihrer jüngsten Veröffentlichung nun einen Zusammenhang zwischen Immunsystem, salzreicher Ernährung und Darmflora her (Wilck et al. Nature, 2017; 551: 585-589). Zunächst konnten sie sowohl in der Maus als auch beim Menschen zeigen, dass eine erhöhte Salzzufuhr bestimmte salzsensitive Darmbakterien hemmt, insbesondere Lactobacillen. Diese Bakterienstämme sind in der Lage Tryptophan zu Indol-Metaboliten zu verstoffwechseln, die vermutlich die Bildung von Th17-Zellen bremsen. Im Mausmodell verringerte die orale Gabe von Lactobacillus murinus die Zahl der durch salzreiche Nahrung induzierten Th17-Zellen. Der Rückgang der Th17-Zellen ging einher mit einer Senkung des Blutdrucks und einer milderen Ausprägung einer experimentellen Autoimmunerkrankung (EAE-autoimmune encephalomyelitis). Die Studie zeigt damit eine bislang unbekannte Interaktion der Darmflora mit dem Immunsystem. Darüber hinaus untermauern die Daten die Bedeutung von Th17-Zellen für die Entstehung von Bluthochdruck, zumindest in einer Subgruppe der Patienten. Die Th17-Zellpopulation kann im Labor im Rahmen des T-Helferzellstatus untersucht werden (Analyse Nr. 21, Schein Spezielle Immundiagnostik).

(Beitrag aus Newsletter April 2018)
Nach einer aktuellen Studie geht Depression mit niedrigeren Mineralstoffspiegeln einher (Islam et al., BMC Psychiatry 2018; 18: 94). Dies ergab eine Auswertung der Mineralstoffanalysen bei 247 depressiven Patienten und 248 gesunden Kontrollprobanden. Der Vergleich zeigte signifikant niedrigere Spiegel an Calcium, Magnesium, Mangan, Selen und Zink bei den depressiven Patienten, sowie höhere Kupferspiegel. Beide Gruppen hatten dieselbe Alters- und Geschlechtsverteilung. Die betroffenen verminderten Mineralstoffe sind auf vielfältige Weise an zentralnervösen Funktionen beteiligt. Aufgrund der multifaktoriellen Genese depressiver Erkrankungen ist dennoch überraschend, dass der Mineralstoffstatus bereits in der hier untersuchten eher kleinen Studienpopulation einen statistisch signifikanten Einfluss zeigt. Der beobachtete Kupferanstieg ist als Zeichen von Immunaktivierung zu werten, da Kupfer bei Entzündung im Blut unabhängig vom Versorgungsstatus an Coeruloplamin gebunden ansteigt. Damit untermauern die aktuellen Ergebnisse einmal mehr die Bedeutung chronischer Entzündung für die Entstehung depressiver Symptomatiken. Für die Untersuchung des Mineralstoffstatus empfehlen wir die „Vollblutmineralanalyse“ im EDTA- oder Heparin-Vollblut, entweder im Mineralstoffprofil unter Berücksichtigung toxischer Antagonisten oder als gezielte Einzelanalyse (letzteres auch als Leistung der GKV). 

(Beitrag aus Newsletter April 2018)
Parodontitis erhöht das Risiko für eine Reihe chronisch entzündlicher Erkrankungen. Ihre Pathogenese wird durch ein Wechselspiel aus anaeroben Keimen, überschießender Immunantwort und Gewebeabbau bestimmt. Eine aktuelle Studie spricht nun dafür, dass die Versorgung mit Mikronährstoffen den Verlauf der Parodontitis signifikant beeinflusst (Luo et al., Australian Dental Journal, 6. März 2018, Online-Vorabpublikation). Die retrospektive Datenbankanalyse des „United States National Health and Nutrition Examination Survey “ zeigte einen Zusammenhang zwischen geringer Aufnahme von Vitamin A, Vitamin B1, Vitamin C, Vitamin E und Folsäure und dem Schweregrad der Parodontitis. Es wurden hierzu Daten von mehr als 6.000 Patienten analysiert. Kriterien für den Schweregrad der Parodontitis waren die Taschentiefe, der Rückgang des Zahnfleisches sowie die mögliche Lockerung des Zahnes. Die Zufuhr von Mikronährstoffen wurde auf der Grundlage eines Fragebogens über die Ernährungsgewohnheiten berechnet. Die Korrelation zum Schweregrad der Parodontitis untermauert die protektive Wirkung antioxidativer und antientzündlicher Mikronährstoffe im Verlauf chronischer Entzündungen. Zur Bestimmung des B-Vitamin-Status empfehlen wir die Messung der bioaktiven Vitamine (Analysen 105, 106b, 107b Schein Spezielle Immundiagnostik). Für Vitamin A, C und E steht die herkömmliche Spiegelbestimmung zu Verfügung.

(Beitrag aus Newsletter Mai 2018)
Seit einigen Jahren ist bekannt, dass Immunzellen (insbesondere T-Lymphozyten) nach ihrer Aktivierung Veränderungen im Stoffwechsel durchlaufen. Während ruhende T-Zellen ihren Energiebedarf aus der oxidativen Phosphorylierung (Krebs-Zyklus) decken, kommt es nach einer Aktivierung zu einer Heraufregulation der aeroben Glykolyse. Hierbei wird, auch in Gegenwart einer ausreichenden Sauerstoffversorgung der Zelle, Energie durch den Abbau von Glukose zu Laktat gewonnen (Gärung). Dieses Stoffwechselphänomen ist auch unter der Bezeichnung Warburg-Effekt bekannt und wurde zuerst bei Krebszellen beschrieben. Wissenschaftler der John-Hopkins-Universität aus Baltimore konnten jetzt zeigen, dass Fumarsäuredimethylester (auch Dimethylfumarat) in diesen Stoffwechselweg eingreift. Dimethylfumarat (DMF) wird zur Behandlung der Psoriasis und der Multiplen Sklerose (MS) eingesetzt. In der in der Zeitschrift „Science“ publizierten Arbeit (Kornberg et al., Science 2018; 360: 449-453) konnte die Arbeitsgruppe nachweisen, dass DMF und sein aktiver Metabolit das Enzym Glycerinaldehyd-3-Phosphat-Dehydrogenase (GAPDH) inaktivieren. GAPDH ist ein Enzym der Glykolyse, das den Reaktionsschritt katalysiert, bei dem die eigentliche Energiegewinnung beginnt. Die Inaktivierung der GAPDH durch DMF führt zu einer Hemmung der Glykolyse in aktivierten Makrophagen und T-Zellen. In Zellkulturexperimenten konnte nachgewiesen werden, dass eine Behandlung mit DMF die Differenzierung von proinflammatorischen Th1- und Th17-Zellen hemmt und die der antiinflammatorischen regulatorischen T-Zellen fördert. Auch in einem Krankheitsmodell der Multiplen Sklerose führte eine Hemmung der GAPDH zu einer Verminderung der Krankheitsschwere. Insgesamt konnte so erstmalig der Nachweis erbracht werden, dass sich Immunantworten über die Blockade von Stoffwechselwegen modulieren lassen und dass dies ein möglicher Wirkmechanismus von DMF bei der Behandlung der Psoriasis und der MS sein kann.

(Beitrag aus Newsletter Mai 2018)
Die aktivierte Matrix-Metalloproteinase-8 (aMMP-8) ist eine Kollagenase und gilt als eines der destruktivsten Enzyme bei Parodontitis und Periimplantitis. In einer Studie nutzten die Autoren diesen Marker nun, um die inflammatorischen Prozesse während der Einheilphase an Zirkon- und Titanabutments zu vergleichen (Kumar et al., J Prosthet Dent. 2017, 118: 475-480). Die aMMP-8-Werte waren nach 1 und nach 3 Monaten im Gewebe um die Titanabutments statistisch signifikant höher im Vergleich zu den Werten um Zirkonaufbauten. Nach einem Jahr verschwanden jedoch die Unterschiede zwischen den beiden Implantatmaterialien. Diese Studie belegt, dass Titan aufgrund seiner Oberflächenbeschaffenheit anfänglich einen höheren Entzündungsreiz darstellt, was ein stärkeres „Gewebe-Remodelling“ in der Einheilphase bedingt. Dies erklärt möglicherweise die im Vergleich zu Zirkon kürzeren Einheilphasen. Die Angleichung des aMMP-8 nach einem Jahr spricht dafür, dass sich nach vollständiger Einheilung das Material-bedingte Periimplantitisrisiko zwischen beiden Implantatsystemen nicht grundsätzlich unterscheidet. Die bekannten immunologischen Unverträglichkeitsreaktionen auf Titanoxidpartikel treten vielmehr bei einer Untergruppe der Patienten in Abhängigkeit individueller Risikokonstellationen auf (im Labor bestimmbar über den Titanstimulationstest und den genetischen Entzündungsgrad, Analysen 251 und 252, Schein Spezielle Immundiagnostik).

(Beitrag aus Newsletter Juni 2018)
Seit einigen Jahren ist bekannt, dass Immunzellen (insbesondere T-Lymphozyten) nach ihrer Aktivierung Veränderungen im Stoffwechsel durchlaufen. Während ruhende T-Zellen ihren Energiebedarf aus der oxidativen Phosphorylierung (Krebs-Zyklus) decken, kommt es nach einer Aktivierung zu einer Heraufregulation der aeroben Glykolyse. Hierbei wird, auch in Gegenwart einer ausreichenden Sauerstoffversorgung der Zelle, Energie durch den Abbau von Glukose zu Laktat gewonnen (Gärung). Dieses Stoffwechselphänomen ist auch unter der Bezeichnung Warburg-Effekt bekannt und wurde zuerst bei Krebszellen beschrieben. Wissenschaftler der John-Hopkins-Universität aus Baltimore konnten jetzt zeigen, dass Fumarsäuredimethylester (auch Dimethylfumarat) in diesen Stoffwechselweg eingreift. Dimethylfumarat (DMF) wird zur Behandlung der Psoriasis und der Multiplen Sklerose (MS) eingesetzt. In der in der Zeitschrift „Science“ publizierten Arbeit (Kornberg et al., Science 2018; 360: 449-453) konnte die Arbeitsgruppe nachweisen, dass DMF und sein aktiver Metabolit das Enzym Glycerinaldehyd-3-Phosphat-Dehydrogenase (GAPDH) inaktivieren. GAPDH ist ein Enzym der Glykolyse, das den Reaktionsschritt katalysiert, bei dem die eigentliche Energiegewinnung beginnt. Die Inaktivierung der GAPDH durch DMF führt zu einer Hemmung der Glykolyse in aktivierten Makrophagen und T-Zellen. In Zellkulturexperimenten konnte nachgewiesen werden, dass eine Behandlung mit DMF die Differenzierung von proinflammatorischen Th1- und Th17-Zellen hemmt und die der antiinflammatorischen regulatorischen T-Zellen fördert. Auch in einem Krankheitsmodell der Multiplen Sklerose führte eine Hemmung der GAPDH zu einer Verminderung der Krankheitsschwere. Insgesamt konnte so erstmalig der Nachweis erbracht werden, dass sich Immunantworten über die Blockade von Stoffwechselwegen modulieren lassen und dass dies ein möglicher Wirkmechanismus von DMF bei der Behandlung der Psoriasis und der MS sein kann.

(Beitrag aus Newsletter Juni 2018)
Endoprothesen zum Gelenkersatz werden zunehmend bei jüngeren Patienten angewendet. Damit sind vorauszusehende Liegezeiten von 30 Jahren und mehr keine Seltenheit mehr. In mehr als der Hälfte der Fälle werden bei Hüft- und Kniegelenken Implantate aus Edelstahl oder Kobalt-Basislegierungen verwendet. Beide Tatsachen führen zwangsläufig dazu, dass den Metallallergien, insbesondere der Kobaltallergie zunehmend Bedeutung beigemessen werden muss. Eine vorbeugende Testung mit dem Epikutantest (ECT) wird trotzdem bisher nicht empfohlen, weil die Gefahr besteht, dass über den Hauttest erst eine allergische Sensibilisierung beim Patienten induziert wird, zumal diese im ECT wegen der zeitlichen Latenz unerkannt bleibt. 
Es ist daher nicht überraschend, dass zunehmend Studien zum Nachweis von v.a. Kobalt- aber auch Chromallergien mittels Lymphozytentransformationstest (LTT) publiziert werden. Aktuell gibt es eine Veröffentlichung der Universitätsklinik Basel in der renommierten Zeitschrift Contact Dermatitis (Spoerri et al., 2018; 79: 31-33), die bei 54 Patienten die Ergebnisse des ECT mit einer zytofluorometrischen Variante des LTT vergleicht. Dabei zeigte sich eine signifikante Korrelation zwischen LTT und ECT bei einer Sensitivität von 52,6 % und einer Spezifität von 85,7 %. Die Autoren kommen zu dem Schluss, dass der zytofluorometrische LTT auf Kobaltchlorid bei eindeutig erhöhten Stimulationsindizes eine ausreichend relevante Information gibt und der LTT eine wertvolle Alternative zum ECT darstellt.

(Beitrag aus Newsletter Juli/August 2018)
Mistelpräparate werden in der Krebstherapie eingesetzt, um die Therapie-bedingten Nebeneffekte zu senken. Darüber hinaus werden Mistelpräparaten immunstimulierende Effekte zugeschrieben. Die Kombination von Mistelpräparaten mit Chemotherapeutika wirft jedoch die Frage nach möglichen unerwünschten Arzneimittelinteraktionen auf. Eine im Dezember 2017 veröffentlichte Studie untersuchte daher potentielle Interaktionen zwischen den Mistelpräparaten Helixor® A, Helixor® M and Helixor® P mit den Cytochrom P450 (CYP) - Enzymen, über die viele Zytostatika (z. B. Taxane, Cyclophosphamide etc.) verstoffwechselt werden (Schink und Dehus, BMC Complementary and Alternative Medicine 2017; 17: 521). Die Ergebnisse zeigen, dass die untersuchten Mistelpräparate in isolierten Hepatozyten keine signifikante Induktion bzw. Inhibition (> 50 %) der CYP-Enzyme hervorrufen, selbst bei extrem hohen Dosen, die klinisch nicht zum Einsatz kommen. Die in vitro-Daten ergeben damit keinen Anhalt für pharmakologisch relevante Interaktionen von Mistelpräparaten mit den CYP-Enzymen und stützen die guten Erfahrungswerte einer kombinierten Therapie von klassischen Chemotherapeutika und Mistelpräparaten. Die individuelle Wirkung von Mistelpräparaten und anderen immunmodulierenden Substanzen auf T-Lymphozyten und NK-Zellen des Patienten kann im LTT-Immunstimulation (Analyse 31) und im NK-Zell-Modulatortest (Analyse 44, beide auf dem Schein „Spezielle Immundiagnostik“) untersucht werden.

(Beitrag aus Newsletter Juli/August 2018)
Eine neue Veröffentlichung in der renommierten Zeitschrift Nature Immunology beleuchtet die Funktion der Natürlichen Killerzellen (NK Zellen) in der Tumorabwehr (Zhang et al., Nature Immunoloy 2018; 19: 723-732). Im Fokus der Studie steht ein Rezeptor, der die NK-Zellfunktion hemmt. Dieser „TIGIT“ genannte Rezeptor (TIGIT: T cell immunoglogulin and immunoreceptor tyrosine-based inhibitory motif domain) wird auch von Tumor infiltrierenden NK-Zellen exprimiert. In Patienten mit Kolonkarzinom ging die TIGIT-Aktivierung mit einer „Erschöpfung“ der NK-Zellfunktion einher. Im Tumor-Mausmodell zeigte sich sogar eine signifikante Assoziation mit Tumorprogression. Wurde TIGIT durch spezifische Antikörper blockiert, stieg die gegen den Tumor gerichtete NK-Zellfunktion an, und das Tumorwachstum wurde gehemmt. Die Studiendaten weisen damit auf ein mögliches neues „drug target“ für die Tumortherapie hin und untermauern die Bedeutung der NK-Zellfunktion für die Tumorabwehr durch das Immunsystem des Patienten. Die NK-Zellfunktion kann im Labor gemessen werden (Analyse 12, Schein „Spezielle Immundiagnostik“).

(Beitrag aus Newsletter September 2018)
Profilin galt lange als nur geringfügig relevantes Allergen, das mit milden oralen Allergiesymptomen assoziiert ist, vorwiegend nach dem Genuss von Melone, Zitrusfrüchten, Banane und Tomate. Ein neuer Übersichtsartikel stellt jedoch Studiendaten vor, nach denen die klinische Relevanz einer Profilin-Sensibilisierung neu bewertet werden sollte (Rodríguez Del Río et al., J Investig Allergol Clin Immunol. 2018; 28: 1-12). So führte das Profilin der Melone (nPho d2) in einer Provokationsstudie bei rund 60 % der Grasspollen-Profilin sensibilisierten Erwachsenen in einer Region mit hoher Pollenbelastung zu systemischen Reaktionen. Aktuelle Studien sprechen dafür, dass Profilin auch als Inhalationsallergen eine Rolle spielen könnte. Etwa 70 % der Profilin-Sensibilisierten reagierten auf nasale, bronchiale und oculare Provokation mit den entsprechenden Symptomen. Sensibilisierungen auf das Lieschgras- bzw. Oliven-Profilin (Phl p 12 bzw. Ole e 2) sind mit einem erhöhten Asthmarisiko assoziiert. Da Profilin-Sensibilisierungen in der Regel zeitlich nach Sensibilisierungen auf Majorallergene entstehen, raten die Autoren zu einer frühzeitigen Hyposensibilisierung, um spätere Profilin-Kreuzsensibilisierungen zu verhindern. Eine Differenzierung von Major- und Nebenallergenen (z. B. Profiline) ist über die rekombinante Allergiediagnostik möglich (siehe Allergenverzeichnis). Die Kosten von bis zu 9 Einzelallergen-Bestimmungen pro Quartal werden von der GKV übernommen.

(Beitrag aus Newsletter September 2018)
Immundysregulation spielt vermutlich eine pathogene Rolle sowohl bei der Entstehung von Autoimmunität als auch von Neoplasie. Das Review von Bizzaro et al. (Int. J. Mol. Sci. 2018; 19: E377) verweist auf zahlreiche Studien, die klare Hinweise darauf geben, dass die Inzidenz von gastrischen Neoplasien bei Patienten mit Autoimmun-Gastritis (AIG) höher ist als bei der Allgemeinbevölkerung. Dabei wurde die AIG sowohl mit der Entwicklung des intestinalen Typs (Magenkarzinom) als auch mit dem Typ I Magenkarzinoid in Zusammenhang gebracht. Studien deuten darauf hin, dass chronische Entzündungen die Magenzellen dazu anregen, inflammatorische Zytokine zu produzieren, die eine wichtige Rolle bei der Regulierung der Atrophie, Hyperplasie, Metaplasie und Progression zu Magenkrebs durch die hochregulierende Expression von Vorläuferzellen spielen.

Bei der AIG, einer organspezifischen Autoimmunerkrankung, kommt es durch eine chronische Entzündung der Magenschleimhaut zu einer atrophischen Gastritis, in deren Folge sich aufgrund eines Vitamin B12-Mangels eine perniziöse Anämie entwickeln kann. Da die AIG eine lange asymptomatische Phase vorweist, zählt sie zu den häufig unterdiagnostizierten Krankheiten mit einer geschätzten Prävalenz von bis zu 12 %, insbesondere im Alter. Bei Vorliegen anderer Autoimmunerkrankungen liegen die Zahlen sogar höher. Wir empfehlen bei Verdacht auf AIG die Bestimmung serologischer Marker wie Parietalzell- und Intrinsic-Faktor-Autoantikörper, Vitamin B12-bioaktiv und Holo-TC (Anforderungsschein „Spezielle Immundiagnostik“, Analysen 317, 318, 105a, 107).

(Beitrag aus Newsletter Oktober 2018)
Aeroallergene, gegenüber denen häufig eine Sensibilisierung besteht, haben bestimmte gemeinsame Eigenschaften. Es handelt sich in der Regel um relativ kleine Moleküle, was ihr Eindringen in die Atemwege erleichtert. Darüber hinaus weisen viele Allergene eine Proteaseaktivität auf. Dies hat zu der Hypothese geführt, dass die Proteaseaktivität möglicherweise das Signal ist, das die für eine Allergieentstehung notwendige Th2-Antwort induziert. Eine kürzlich in der Zeitschrift „Nature Immunology“ publizierte Arbeit ging dieser Frage weiter nach (Cayrol et al., Nat Immunol. 2018; 19: 375-385). Wissenschaftler der Universität Toulouse haben untersucht, inwiefern Allergene Interleukin (IL-) 33 aktivieren können, ein Zytokin aus der IL-1-Familie, das von Gewebezellen gebildet wird. IL33 ist ein potenter Trigger für eine Th2-Immunantwort und stellt eines der wesentlichen Suszeptibilitätsgene für Asthma dar. IL-33 liegt präformiert in den Zellen vor und wird bei Zellschädigung freigesetzt. Es dient somit als „Alarmin“ bei Gewebeschädigungen. Die Arbeitsgruppe konnte nachweisen, dass Allergenextrakte (Pilze, Hausstaubmilbe und Pollen) zu einer Spaltung des IL-33-Moleküls führen. Die resultierende Form des IL-33 weist eine 30fach höhere biologische Aktivität auf. Der aktivierende Effekt von Allergen-Proteasen auf IL-33 wurde in Zellkulturexperimenten bestätigt: Allegergenextrakte steigerten die biologische Aktivität des von gestressten Epithelzellen freigesetzten IL-33. Die Untersuchung eines Mausmodells zeigte, dass die proteolytische Reifung von IL-33 für die Entstehung einer allergischen Entzündung notwendig ist und bestätigte damit die Relevanz des Mechanismus in vivo. Zusammengefasst zeigen die Experimente schlüssig, dass IL-33 eine Art „Biosensor“ für die proteolytische Aktivität von Allergenen darstellt und dass seine Aktivierung die für Allergien notwendige Th2-Antwort entscheidend fördert. Damit wurde erstmalig eine mechanistische Erklärung zwischen den biochemischen Eigenschaften von Allergenen und der Allergie präsentiert.

(Beitrag aus Newsletter Oktober 2018) 
In einer holländischen Kohortenstudie mit mehr als 2700 Patienten (Rotterdam Study) wurde gezeigt, dass die Akkumulation von AGEs im Gewebe vom Serumspiegel des 25-OH-Vitamin-D3 abhängt. Die Gewebebelastung mit AGEs wurde prospektiv mittels nicht-invasiver Autofluoreszenze-Analyse über einen Zeitraum von bis zu 11 Jahren nach Analyse des Serum-Vitamin-D bestimmt. Auch bei statistischer Berücksichtigung aller zusätzlicher Risikofaktoren für eine AGE-Erhöhung (z. B. Diabetes, Nierenschäden, Ernährung, Raucherstatus) zeigte sich, dass ein niedriges 25-OH-Vitamin-D mit einer verstärkten AGE-Belastung einhergeht. Der 25-OH-Vitamin-D-Spiegel wird somit als unabhängiger Risikofaktor für die AGE-Bildung und/oder –Akkumulation angesehen (Chen et al., Eur J Epidemiol. 2018, Sep 25.). Als Erklärung für den Effekt werden von den Autoren die antioxidativen und antiinflammatorischen Wirkungen des Vitamin D angeführt aber auch die Tatsache, dass 25-OH-Vitamin-D den Serumspiegel des löslichen AGE-Rezeptors (sRAGE) ansteigen lässt, was wiederum die Elimination der AGEs fördert (Irani et al., J Clin Endocrinol Metab. 2014; 99: E886-90). AGEs und 25-OH-Vitamin-D können im Serum bestimmt werden (Analysen 72 und 11, Schein „Spezielle Immunologie“).

(Beitrag aus Newsletter November 2018) 
Die Prävalenz von Nahrungsmittelallergien bei Kleinkindern liegt laut Studien bei etwa 3 % für Erdnuss und 9 % für Ei. Während sich jedoch bei einigen Kindern eine Toleranz entwickelt, persistiert die Allergie bei anderen ein Leben lang. Die immunologischen Mechanismen, die der Entstehung einer Nahrungsmittelallergie bei Kindern sowie der späteren Toleranzentwicklung zu Grunde liegen, sind nach wie vor unklar. Eine im September diesen Jahres veröffentlichte Studie (Neeland et al., J Allergy Clin Immunol, 2018, 142: 857-64) untersuchte den Einfluss von Parametern des angeborenen Immunsystems in einer Kohorte von 36 einjährigen Kindern mit provokationsbestätigter Hühnerei-Allergie. Die Kontrollgruppe (18 Kinder) hatte keine Nahrungsmittelallergie. Die Studie zeigt, dass Kinder mit Ei-Allergie eine signifikant höhere Anzahl zirkulierender Monozyten und myeloider dendritischer Zellen (mDC) aufweisen als gesunde Kinder. Auch ist die HLA-DR Expression auf den Monozyten der allergischen Kinder erhöht. Auffällig war, dass bei Kindern, die später eine Toleranz entwickelten, ausschließlich die Zahl der klassischen Monozyten erhöht war, nicht jedoch die Zahl der mDC oder anderer Monozyten-Populationen. Außerdem zeigten nur Kinder mit im Verlauf persistierender Ei-Allergie eine erhöhte basale und Endotoxin-stimulierte Produktion proinflammatorischer Zytokine (IL-1β, IL-8 bzw. TNF-α, IL-8). Da ein früher Vitamin D-Mangel bereits mit einem erhöhten Risiko für die Entwicklung von Ekzemen, Asthma und Nahrungsmittelallergien assoziiert ist, untersuchten die Autoren auch einen möglichen Zusammenhang zum 25-OH-Vitamin-D-Serumspiegel. Tatsächlich wiesen Kinder mit persistierender Ei-Allergie häufiger einen Vitamin-D-Mangel auf als Kinder, die später eine Toleranz entwickelten (54 % vs. 13 %). Ob Vitamin D-Supplementierung oder ein vermehrter Aufenthalt im Freien einen wirksamen Ansatz für Kleinkinder mit Typ I-Allergien darstellt, wäre in prospektiven Studien zu prüfen. 

(Beitrag aus Newsletter November 2018) 
Die primär adulte Laktoseintoleranz ist der weltweit häufigste Enzymmangel. Normalerweise nimmt die Produktion des Milchzuckerspaltenden Enzyms Laktase wie bei allen Säugetieren auch beim Menschen nach der Abstillphase ab. In Europa ist als Anpassung an den lebenslangen Verzehr von Laktose (Milchzucker) die Mutation C-13910T entstanden. Das T-Allel geht mit einer Laktasepersistenz einher. Ca. 20 % unserer Bevölkerung tragen diese schützende Variante jedoch noch nicht und entwickeln daher im Verlaufe des Lebens eine sogenannte primäre Laktoseintoleranz (C/C-Träger). In einer Vielzahl von Studien wurde die Assoziation des C-13910TPolymorphismus zur Knochendichte untersucht. Einer Metaanalyse, die über 8800 Patienten beinhaltet, zeigt jetzt, dass das mit einer Laktasepersistenz einhergehende T-Allel mit einer signifikant höheren Knochendichte und einem geringeren Frakturrisiko einhergeht (Wu et al., Journal of Genetics 2018, 96: 993-1003). Die Autoren postulieren, dass Patienten ohne das T-Allel aufgrund der dann manifesten Laktoseintoleranz keine Milchprodukte verzehren und dadurch eine für den Knochenstoffwechsel wichtige Calciumquelle entfällt. Daher empfiehlt sich bei Patienten mit primärer Laktoseintoleranz (C/C-Träger) eine Überwachung der Calciumversorgung (Calcium, Parathormon). Heute wissen wir, dass als Anpassung an den lebenslangen Verzehr von Milchzucker weitere genetische Varianten entstanden sind, die ebenfalls eine Laktasepersistenz sicherstellen. Die Analysetechnik am IMD erfasst alle genannten genetischen Varianten, so dass bei weiteren ca. 10 % der Patienten eine (andere) schützende Mutation festgestellt und die primär adulte Laktoseintoleranz sicher ausgeschlossen werden kann.

(Beitrag aus Newsletter Dezember 2018) 
Die Diaminooxidase (DAO) ist ein Abbauenzym des Histamins. Verschiedene Studien haben die DAO-Aktivität sowohl mit Migräne als auch mit atopischer Dermatitis in Zusammenhang gebracht. Da Histamin darüber hinaus im Pathomechanismus chronisch spontaner Urtikaria eine Schlüsselrolle spielt, untersuchte kürzlich eine italienische Arbeitsgruppe, ob eine DAO-Substitution die Symptomatik abmildern kann (Yacoub et al., Int Arch Allergy Immunol 2018; 176: 268–71). In einer doppel-blinden, Placebo-kontrollierten Crossover-Studie an 22 Patienten wurde gezeigt, dass bei zuvor niedriger DAO-Aktivität die 30-tägige Gabe eines DAO-Präparates zu signifikanter klinischer Besserung führte (gemessen über den 7-Tage Urtikaria-Aktivitätsscore, UAS-7). Darüber hinaus konnten Patienten unter DAO-Therapie die tägliche Einnahme von Anti-Histaminika leicht reduzieren. Die vorliegenden Ergebnisse deuten darauf hin, dass eine DAO-Substitution für Urtikaria-Patienten mit niedriger DAO-Aktivität zukünftig einen Therapieansatz darstellen könnte. Eine Bestätigung der Ergebnisse in einer größeren Studienpopulation steht noch aus. Labordiagnostisch empfehlen wir stets, statt der herkömmlichen Konzentrationsbestimmung, die Aktivität der DAO zu untersuchen (Analyse 167, Schein „Spezielle Immundiagnostik“; auch auf Überweisungsschein). Weitere Informationen zur Histaminintoleranz können Sie unserer Diagnostikinformation entnehmen.

(Beitrag aus Newsletter Dezember 2018) 
Der Transforming growth factor beta (TGF-β) ist ein Schlüsselzytokin regulatorischer T-Zellen (Tregs). Tumor-assoziiertes TGF-β bremst die Immunantwort des Organismus durch verschiedene Mechanismen, z. B. die Differenzierung von Th1-Zellen zu Th2-Zellen sowie auch die Hemmung der Funktionen von zytotoxischen CD8+ T-Lymphozyten und Natürlichen Killer (NK)-Zellen. Die Arbeitsgruppe um Yang An und Kollegen hat sowohl den TGF-β-Serumspiegel sowie den Anteil TGF-β-produzierender Tregs in Patienten mit hepatozellulärem Karzinom (HCC) untersucht. Sie konnten nachweisen, dass die TGF-β-Serumspiegel und der Prozentsatz von TGF-β+ Tregs im peripheren Blut von HCC-Patienten deutlich höher liegt im Vergleich zur Kontrollgruppe. Die Patienten mit erhöhtem TGF-β und erhöhten Treg-Zellen im Blut hatten eine signifikant reduzierte 5-Jahres-Überlebensrate. Die Ergebnisse zeigten, dass ein hoher TGF-β-Serumwert und hohe Zahlen an TGF-β+ Treg-Zellen als Marker für die Vorhersage einer schlechten Prognose bei HCC-Patienten dienen können. Beide Marker könnten demnach genutzt werden, um den Effekt immunstimulierender und immunmodulierender therapeutischer Maßnahmen zu kontrollieren. Die Ermittlung des TGF-β Wertes im Serum sowie die Bestimmung der Treg-Zellen ist im Labor möglich (TGF-β: Analyse 70; Treg-Zellen: Analyse 8 oder im Rahmen der Quantitativen Immunprofile, Analysen 3, 4 oder 5; Schein „Spezielle Immundiagnostik“).

(Beitrag aus Newsletter Januar 2019) 
Eine aktuelle Veröffentlichung geht der Bioakkumulation toxischer Metalle in Agrarprodukten nach (Gupta et al., Sci Total Environ 2019; 651: 2927-2942). Neben Bodeneigenschaften (wie pH-Wert, Redoxpotential, Gehalt an Tonerde) spielen dabei charakteristische Eigenschaften der angebauten Pflanzen eine zentrale Rolle: Salat z. B. reichert typischerweise Cadmium, Quecksilber, Nickel und Blei an (>Faktor 1000 gegenüber dem Bodengehalt). Spinat akkumuliert vor allem Cadmium (2000x höherer Gehalt als im Boden), Endivien Blei und Nickel (>Faktor 2000). Daher können selbst bei vegetarischer Ernährung toxische Metalle mit der Nahrung aufgenommen werden und zu einer im Blut messbaren Belastung führen. Dies entspricht der Beobachtung, dass auch Patienten ohne besondere Expositionsrisiken (wie Rauchen, Konsum von Meeresfrüchten, Amalgam, berufliche Exposition u. a.) im Blut erhöhte Konzentrationen toxischer Metalle aufweisen können. Zu den wesentlichen anthropogene Quellen von Metallkontaminationen des Bodens zählt neben landwirtschaftlich genutzten Chemikalien auch der Niederschlag von Industrieemissionen mit dem Regen. Letztere Kontaminationsquelle ist auch in der ökologischen Landwirtschaft unvermeidbar. Zur Überprüfung möglicher Metallbelastung aus regelmäßig verzehrten Nahrungsmitteln empfehlen wir die Untersuchung der Metallkonzentrationen im EDTA- oder Heparinvollblut (gezielte Einzelbestimmungen sind als GKV-Leistung möglich; als Privat- oder Selbstzahlerleistung auch im Profil „Toxische Metalle“ oder als toxische Antagonisten im Mineralstoffprofil).

(Beitrag aus Newsletter Januar 2019) 
Aggregatibacter actinomycetemcomitans (Aa), ein Bakterium der Mundflora, das als hochpathogener Erreger der Parodontitis gilt, wurde in verschiedenen Studien mit der Pathogenese der rheumatoiden Arthritis (RA) in Verbindung gebracht. Das vom Erreger ausgeschiedene Leukotoxin A ist ein wichtiger Virulenzfaktor bei Parodontitis und erzeugt in Neutrophilen citrullinierte Autoantigene. Citrullinierung tritt zwar physiologisch im Rahmen von Apoptose oder bei Entzündungen auf, citrullinierte Peptide können jedoch vom Immunsystem als „fremd“ erkannt und durch Autoantikörper angegriffen werden, so auch bei der RA. Eine aktuelle Publikation schildert nun den Fall eines Patienten mit refraktärer RA, bei dem eine zunächst unerkannte Aa-vermittelte Endokarditis festgestellt wurde (Mukherjee et al., Front Immunol. 2018; 9: 2352). Neben den RA-typischen Beschwerden zeigten Laboruntersuchungen den Nachweis eines hochgradig leukotoxischen Stamms von Aa, deutlich positive anti-citrullinierte Protein/Peptid-Antikörper (ACPA) und RA-prädisponierende HLA-Merkmale. Nach Einleitung einer Antibiotikatherapie kam es zu einer völligen Remission der Gelenkbeschwerden sowie zu einem Abfall der ACPA. Die Ergebnisse untermauern die bekannte Assoziation zwischen Parodontitis und RA und sprechen dafür, dass die Parodontitis-Therapie in der Prävention systemischer Entzündungserkrankungen eine Rolle spielen sollte. Labordiagnostisch erfolgt der Nachweis von Parodontis-Markerkeimen in der Sulkusflüssigkeit der Zahntaschen (Analyse 15, Schein „Zahnmedizin“). Für die RA-Frühdiagnostik empfehlen wir die Laboruntersuchung der Autoantikörper (CCP-AAk, MCV-AAk, RF) und der HLA-Merkmale (DR1/DR4-Shared epitope) (Analysen 288-291, Schein „Spezielle Immundiagnostik“).

(Beitrag aus Newsletter Februar 2019)
Mandelentzündungen oder Angina durch Gruppe-A-Streptokokken gehören zu den weltweit häufigsten Infektionen im Kindesalter. Bei einigen Kindern kommt es zu einer rezidivierenden Form der Streptokokken-Angina, die dann häufig eine Indikation für eine Tonsillektomie darstellt. In einer aktuellen Studie wurde daher der Frage nachgegangen, ob möglicherweise immunologische Faktoren für die wiederkehrende Infektion verantwortlich sein könnten. Die Wissenschaftler aus Kalifornien haben dazu systematisch Gewebeproben und Blut von Patienten untersucht, bei denen entweder wegen einer rezidivierenden Streptokokken-Tonsillitis oder aus anderen Gründen eine Tonsillektomie durchgeführt werden musste (Dan et al., Sci Transl Med. 2019; 11: 478). Hierbei zeigte sich, dass die Kinder mit rezidivierender Angina kleinere Lymphfollikel in ihren Tonsillen aufwiesen als die entsprechenden Kontrollpersonen. Begleitet wird dies von einer Verringerung einer bestimmten Subpopulation von T-Zellen, den sogenannten follikulären T-Helfer-Zellen. Diese sind darauf spezialisiert, den B-Zellen in den Lymphfollikeln die entsprechende T-Zell-Hilfe zu vermitteln, die für das Überleben und die Antikörperproduktion essentiell ist. Dementsprechend war auch die Antikörperantwort gegen Antigene der Streptokokken vermindert.

Als Ursache für diese Veränderungen konnten die Wissenschaftler einen äußerst interessanten Mechanismus aufdecken: Bei Patienten mit rezidivierender Tonsillitis kommt es durch die Wirkung eines Exotoxins der Streptokokken zu einer „Umprogrammierung“ der follikulären T-Helfer-Zellen. Diese umprogrammierten Zellen fungieren dann als Killerzellen und sind in der Lage, die B-Zellen in den Keimzentren abzutöten. Die Umprogrammierung scheint spezifisch bei den Patienten mit rezidivierender Angina stattzufinden. Warum kommt es dann nicht bei allen Patienten zu den beschriebenen Änderungen der Immunabwehr? Die Daten deuten auf eine Beteiligung genetischer Faktoren hin, insbesondere des HLA-Systems. Für einen prädiktiven Einsatz der HLA-Typisierung wären jedoch zunächst umfangreiche klinische Verlaufsstudien erforderlich. Dennoch stellt der beschriebene Pathomechanismus bereits heute ein eindrucksvolles Beispiel so genannter „Gen-Umwelt-Interaktionen“ dar.

(Beitrag aus Newsletter Februar 2019) 
Basophile Granulozyten zirkulieren in der peripheren Blutbahn und übernehmen eine wichtige Rolle in der Regulation IgE-assoziierter allergischer Erkrankungen, wie z.B. der Urtikaria und der Atopischen Dermatitis. Wie die gewebsständigen Mastzellen tragen auch die Basophilen Granulozyten auf ihrer Oberfläche hoch-affine IgE-Rezeptoren. Die Vernetzung von an ihren Rezeptor gebundenen IgE-Antikörpern (IgE-AK) mit dem entsprechenden Allergen führt zur unmittelbaren Ausschüttung von verschiedenen entzündlichen Botenstoffen, wie z.B. Histamin und Leukotrienen. Es ist bereits beschrieben, dass hohe IgE-AK-Konzentrationen Mastzellen auch ohne zusätzliches Allergen aktivieren können. Eine aktuelle Publikation zeigt diese Beobachtung nun in vitro auch für die peripheren Basophilen Granulozyten (Yanase et.al; Int J Mol Sci. 2018; 20, 45). In der Studie wurden die an den Rezeptoren gebundenen IgE-Ak auf den isolierten Basophilen zunächst weitestgehend befreit, um dann gezielt mit verschiedenen Konzentrationen von IgE-AK zu konfrontieren. IgE-AK-Konzentrationen von > 1µg/ml führten dabei direkt zur vermehrten Ausschüttung von Histamin. Des Weiteren konnten sowohl morphologische Veränderungen der Basophilen als auch eine erhöhte Expression des Aktivierungsmarkers CD203c beobachtet werden. Physiologische Mengen des Zytokins IL-3 verstärkten dabei diesen Effekt.

Somit weisen die Ergebnisse darauf hin, dass ein hohes Gesamt-IgE zumindest in vitro selbst ohne Allergenexposition die Basophilen Granulozyten aktivieren kann. Dieser Mechanismus könnte zur Pathogenese von Atopischer Dermatitis (AD) und chronischer, spontaner Urtikaria (CSU) beitragen. Im Vergleich zu gesunden Kontrollen zeigen nämlich sowohl AD- als auch CSU-Patienten häufig ein signifikant erhöhtes Gesamt-IgE (Analyse 191, Schein „Spezielle Immunologie“). Proportional dazu werden auch erhöhte Level des IgE-Rezeptors auf der Oberfläche der Basophilen gefunden, weshalb die Basophilen von diesen Patienten eventuell sogar noch sensitiver gegenüber hohen IgE-AK-Konzentrationen sind.

(Beitrag aus Newsletter März 2019)

Die hereditäre Fruktoseintoleranz ist eine Fruktose-Stoffwechselstörung, bei der hepatotoxische und Hypoglykämie-verursachende Metabolite entstehen. Ursache ist ein genetischer Defekt des Enzyms Aldolase-B, der im Labor nachgewiesen werden kann (Fruktoseintoleranz-Gentest). Die hereditäre Fruktoseintoleranz wird in vielen Fällen im Kleinkindalter diagnostiziert, allerdings bleibt eine HFI auch häufig bis ins Erwachsenenalter unbemerkt. Erst kürzlich wurde bei einer 33jährigen Patientin mit Schwindel und starkem Kopfschmerz immer nach der Nahrungsaufnahme eine neue Mutation im Aldolase-B-Gen identifiziert (Mendivil et al., SAGE Open Med Case Rep 2019; 7). Eine ambulante 72-stündige Überwachung des Blutglukosewertes ergab mehrfach kurze hypoglykämische Episoden, die nach strikt fruktosefreier Diät nicht mehr auftraten. Bei einer Unverträglichkeit von Fruktose muss zwischen einer genetische bedingten HFI und einer Fruktosemalabsorption unterschieden werden. Die Diagnostik der Fruktosemalabsorption erfolgt mittels H2-Atemtest. Bei einer unerkannten HFI kann eine Belastung mit Fruktose zu lebensbedrohlichen Stoffwechselkrisen führen. Daher sollte vor der Durchführung eines Belastungstestes eine hereditäre Fruktoseintoleranz ausgeschlossen werden (anamnestisch oder mittels HFI-Gentest, Analyse 162 Schein „Spezielle Immundiagnostik“).

(Beitrag aus Newsletter März 2019)

Es gibt zunehmend Hinweise darauf, dass Entzündung mit depressiven Erkrankungen in Zusammenhang steht, wobei die zugrunde liegende Pathologie bisher noch nicht vollends aufgeklärt ist. Eine schwedische Arbeitsgruppe ist in einer aktuellen Studie dem möglichen Einfluss einer gesteigerten Darmpermeabilität nachgegangen (Ohlsson et al. Acta Psychiatr Scand 2019; 139: 185-193). Hierzu wurde die Darmpermeabilität von Patienten mit schwerer Depression und einer gesunden Kontrollgruppe anhand des Biomarkers FABP2 („fatty acid binding protein-2“) verglichen. Depressive Patienten zeigten deutlich höhere FABP2-Spiegel als die gesunde Kontrollgruppe. Hohe FABP2-Level korrelierten zudem mit der Schwere der suizidalen Symptome. So zeigte eine Untergruppe an suizidalen Patienten signifikant höhere FABP2-Werte sogar im Vergleich zur Gruppe der depressiven Patienten ohne Historie eines Selbstmordversuches. Die FABP2-Werte korrelierten darüber hinaus mit dem proentzündlichen Zytokin IL-6. Die vorliegenden Daten unterstreichen die Bedeutung entzündlicher Pathogenesen für depressive Symptomatiken zumindest für eine Untergruppe an Patienten. Ferner untermauern sie die Aussagekraft des FABP2 als nicht-invasive, einfache Serumanalyse der Darmintegrität (Analyse 182, aktualisierter Schein „Spezielle Immundiagnostik“).

(Beitrag aus Newsletter April 2019)
Eine ausreichende Versorgung mit Vitamin D in der Schwangerschaft ist wichtig für die werdende Mutter und das ungeborene Kind. Ein Mangel wird bis dato zumeist am 25-OH-Vitamin-D3 festgemacht, obwohl bekannt ist, dass wegen des Östrogen-vermittelten Anstiegs des Vitamin-D-bindenden Proteins der freie und biologisch aktive Vitamin D Anteil abfällt und dieses am Gesamt-25-OH-Vitamin-D (erfasst freies und gebundenen 25-OH-Vitamin-D) häufig nicht hinreichend erkennbar ist. In einer aktuellen Studie wurden bei 389 gesunden schwangeren Frauen neben dem 25-OH-Vitamin-D3 und dem freien Vitamin D auch Vitamin-D-Biomarker wie das Parathormon, Calcium und die Knochen-spezifische Alkalische Phosphatase sowie LDL, HDL und die Vitamine B6 und B12 im Serum gemessen (Tsuprykov et al., J Steroid Biochem Mol Biol. 2019; 190: 29-36.). Nur beim freien Vitamin D, nicht aber beim Gesamt-25-OH-Vitamin-D zeigte sich die erwartete negative Korrelation zum Gestationsalter und die positive Korrelation zum Calciumspiegel der Frauen. Während sich beim Parathormon bei beiden Vitamin-D-Parametern eine vergleichbare signifikante Korrelation zeigte, war diese bei der Knochen spezifischen alkalischen Phosphatase sowie beim Vitamin B6 und Vitamin B12 statistisch deutlicher beim freien Vitamin D. Zudem zeigte sich nur beim freien Vitamin D eine positive Assoziation zum Adiponektin, zum LDL und zur LDL/HDL-Ratio. Die Autoren schlussfolgern, dass mit dem freien Vitamin D der tatsächliche Vitamin D-Status der Patientinnen besser und präziser nachweisbar ist als mit dem üblicherweise gemessenen Gesamt-25-OH-Vitamin-D3 (freies Vitamin D: Analyse 111, Schein „Spezielle Immundiagnostik“).

(Beitrag aus Newsletter April 2019)
Aktuelle Daten sprechen dafür, dass Vitamin K neben der Gerinnung nicht nur die viel beachteten Vitamin D abhängigen Effekte beeinflusst, sondern dass insbesondere Vitamin K2 auch Funktionen des zentralen Nervensystems reguliert (Tamadon-Nejad et al., Front Ag Neuroscience 2018; 10:1-13). Der Studie vorangegangen war die Beobachtung, dass Vitamin K2 (vor allem als MK-4) deutlich angereichert im Gehirn vorkommt und hier den Stoffwechsel komplexer Fettsäuren, der so genannten Sphingolipide, steuert. Sphingolipide sind Bausteine der Membranen von Neuronen und Gliazellen. Neue Forschungsergebnisse weisen ihnen vielfältige Funktionen im Gehirnstoffwechsel zu, u.a. in der Signaltransduktion, bei Neuron-Glia-Interaktionen sowie bei neuronaler Seneszenz und Degeneration. In der aktuellen Studie wurde in Ratten ein extra-hepatischer Vitamin-K-Mangel (d.h. ohne Beeinträchtigung der Gerinnung) experimentell induziert. Nach acht Wochen zeigten die Tiere in Verhaltenstests für Motorik und Kognition signifikante Abweichungen. Die anschließende biochemische Untersuchung des Gehirns ergab einen deutlichen Abfall des Vitamin-K2-Gehaltes und eine signifikant veränderte Sphingolipid-Zusammensetzung im präfrontalen Cortex, Hippocampus und Striatum. Diese Daten zeigen, dass ein Vitamin-K2-Mangel zumindest im Tiermodell mit strukturellen und funktionellen Veränderungen des ZNS einhergeht. Dies untermauert Hypothesen, dass auch im Menschen Störungen des Sphingolipidstoffwechsels neuronalen Beeinträchtigungen vorausgehen können. Klinische Studien zum Einsatz von Vitamin K2 in der Prävention oder Therapie neuronaler Erkrankungen stehen jedoch bisher aus. Labordiagnostisch empfiehlt sich zur Untersuchung des K2-Status der Biomarker ucOsteocalcin (Analyse 114, Schein „Spezielle Immundiagnostik“).