Newsletter Mai 2023

PDF-Download 

Erhöhte Vitamin-B12-Werte ohne Substitution – wie ist das zu erklären? 
Bei Untersuchungen des Vitamin-B12-Status kommt es vor, dass der Laborbefund einen deutlich erhöhten Wert zeigt, der sich nicht durch eine Substitution erklären lässt. In diesem Fällen sollten folgende Erklärungsmöglichkeiten beachtet werden:

• Der Test könnte zeitlich zu nah nach der Einnahme von Vitamin-B12-Präparaten durchgeführt worden sein. Empfohlen sind 7-10 Tage Karenzzeit zwischen Substitution (Injektion oder oral) und der Blutentnahme.
• Die Vitamin-B12-Konzentrationsmessung könnte durch IgG-IgM-Vitamin-B12-Immunkomplexe sowie Autoantikörper gegen den Intrinsic-Faktor gestört worden sein. Dies kann vermieden werden, wenn der bioaktive Vitamin-B12-Assay verwendet wird, da er von diesen Faktoren nicht beeinflusst wird.
• Es liegt eine Erkrankung vor, die die Produktion von Haptocorrinen /Transcobalaminen steigert, z.B.:
  - Lebererkrankungen (Hepatitis, Leberzirrhose, alkoholische Leber)
  - Tumorerkrankungen (Leber, Brust, Darm, Magen, Bauchspeicheldrüse)
  - Blutkrankheiten (CML, Polycythaemia vera, Myelofibrose, Hypereosinophiles Syndrom, akute Leukämie)
• In geringerem Ausmaß führt auch eine Retention der Transportproteine, z.B. bei Nierenerkrankungen, zu erhöhten B12-Werten.
• Es liegt eine Verwertungsstörung vor, d.h. es ist nicht genügend Transcobalamin II-gebundenes Vitamin B12 (HoloTC) verfügbar. Hier empfiehlt sich die Messung des HoloTC.
• Bei Darmerkrankungen kann es ebenfalls durch bakterielle Überwucherung im Darm zu erhöhter Produktion von Vitamin-B12-Analoga durch Bakterien kommen.

Wir empfehlen folgendes Vorgehen:

1. Messung kontrollieren, ggf. unter Beachtung der Karenzzeit und über das bioaktive Vitamin B12, wie oben beschrieben.
2. Physiologische Vitamin-B12-Schwankungen sind wahrscheinlich ohne klinische Relevanz.
3. Persistierende Vitamin-B12-Erhöhungen sind abzuklären, da sie auf schwerwiegende Erkrankungen hinweisen können (siehe oben).

Geringe Diversität der Darmmikrobiota assoziiert mit höheren Blei-Blut-Konzentrationen
Eine retrospektive Auswertung unserer Patientendaten zeigt, dass reduzierte Artenvielfalt des Darmmikrobioms mit etwa 30% höherer Bleikonzentration im Li-Heparin-Vollblut einhergeht (durchschnittlich 16 µg/l im Vergleich zu durchschnittlich 12,7 µg/l). Der statistisch signifikante Zusammenhang (p<0,05) könnte die Bedeutung des Darmmikrobioms für die Entgiftung widerspiegeln oder die Herabsetzung der Darmbarrierefunktion durch Metallexposition.

Darmdysbiose ist ein Risikofaktor für die Entwicklung einer Zöliakie 
Die Pathogenese der Zöliakie, eine gluten-getriggerte Autoimmunerkrankung des Dünndarms, beruht auf einem komplexen Zusammenspiel von genetischen Faktoren und Umwelteinflüssen. Die Rolle der Darmmikrobiota wird in einem aktuellen Review beleuchtet (Rossi et al. Cells 2023; 12: 823). Hinweise auf eine (mit)ursächliche Funktion der Mikrobiota liefern Assoziationen der Zöliakie mit wiederholten Antibiotikabehandlungen in früher Kindheit sowie mit Kaiserschnittgeburten. Der erhöhte Anteil entzündungsfördernder Bakterien im Stuhl von Zöliakiepatienten, der damit einhergehende Rückgang an protektiven Stämmen und die geringe Produktion kurzkettiger Fettsäuren sprechen dafür, dass auch die im Dickdarm angesiedelten Bakterien in der Pathogenese der Zöliakie eine Rolle spielen. Doch zusätzlich zu einer Verstärkung der Entzündungspathogenese durch Interaktion mit dem Darmimmunsystem und Schädigung der Darmbarriere können Mikrobiota an der Pathogenese der Zöliakie auch direkt beteiligt sein: In-vitro-Studien zeigen, dass Gluten von Darmbakterien unterschiedlich verstoffwechselt wird. Einige Bakterien, wie bestimmte Bacteriodes-fragilis-Stämme, erzeugen Peptide, die Entzündungen auslösen, während Bifidobakterien die entzündlichen Wirkungen von Gliadinpeptiden reduzieren. Zukünftig könnten daher Mikrobiom-basierte Therapien präventive Ansätze liefern, die angesichts der steigenden Prävalenz der Zöliakie dringend benötigt werden. Ihr tatsächliches Potenzial muss allerdings noch in Studien geprüft werden. Zur Untersuchung des Darmmikrobioms sowie der Darmschleimhautbarriere im Stuhl empfehlen wir das molekulargenetische Mikrobiotaprofil, Calprotectin und Zonulin sowie die kurzkettigen Fettsäuren (siehe Anforderungsschein „Mikrobiomdiagnostik“).

Beeinflusst die MTHFR-Genetik die Wirksamkeit von Biologika bei rheumatoider Arthritis?
Versagen Erstlinienmedikamente in der Behandlung der rheumatoiden Arthritis (RA), kommen oft TNF-α-Inhibitoren (Adalimumab, Golimumab, Infliximab, Certolizumab und Etanercept) zum Einsatz. Auf diese Biologika sprechen jedoch rund 45% der Patienten nicht ausreichend an. Kritisch ist, dass auch Non-Responder schwerwiegende unerwünschte Wirkungen erleiden können (wie z.B. schwere Infektionen, Herzinsuffizienz, Hautreaktionen und arzneimittel-induzierter Lupus). Im Sinne einer personalisierten RA-Therapie ist daher eine präzise Vorauswahl der Patienten sinnvoll. Eine neue Studie untersuchte vor diesem Hintergrund zwei häufige Polymorphismen im MTHFR-Gen (c.665C>T und c.1298A>C) als potentielle Marker für die Wirksamkeit von TNF-alpha-Inhibitoren (Ravaei et al., Int. J. Mol. Sci. 2023; 24: 4110). Die Genotypisierung von 81 Patientinnen und Patienten zeigt, dass beide Genvarianten allelabhängig mit einem besseren Ansprechen auf die Biologika-Therapie assoziiert sind. Besonders ausgeprägt ist die Assoziation des therapeutischen Ansprechens mit der T-Variante des Polymorphismus c.665C>T: Homozygote Träger sprachen 7x häufiger auf die Anti-TNF-alpha-Therapie an (p=0,01). Der vorliegenden Studie zufolge korrelieren demnach die MTHFR-Risikoallele für eine milde Hyperhomocysteinämie mit einem besseren Ansprechen auf TNF-alpha-Inhibitoren. Der Zusammenhang bleibt in einer großen Studie zu überprüfen, könnte aber zukünftig einen Anhaltspunkt für die Therapieplanung bei rheumatoider Arthritis liefern. Bisher wird die MTHFR-Genetik vor allem zur Abklärung von Hyperhomocysteinämien und Thromboseneigung untersucht (siehe Anforderungsschein „Molekulargenetik“).

Dr. med. Volker von Baehr (V.vonBaehr@IMD-Berlin.de)
Dr. rer. nat. Cornelia Doebis (Biomarker & Durchflusszytometrie - C.Doebis@IMD-Berlin.de)
Prof. Dr. med. Oliver Frey (Immundefektdiagnostik & Immunphänotypisierung - O.Frey@IMD-Berlin.de)
Prof. Dr. med. Berthold Hocher (Endokrinologie - B.Hocher@IMD-Berlin.de​​​​​​​)
Dr. rer. nat. Katrin Huesker (Spurenelemente & Metalle - K.Huesker@IMD-Berlin.de)
Dr. rer. nat. Brit Kieselbach (Autoimmunologie - B.Kieselbach@IMD-Berlin.de)
Dr. rer. nat. Anna Klaus (Allergie - A.Klaus@IMD-Berlin.de)
Dr. rer. nat. Christiane Kupsch (Mikrobiomanalytik - C.Kupsch@IMD-Berlin.de)
M.Sc. Mandy Koch (Pharmakogenetik & Toxikogenetik - M.Koch@IMD-Berlin.de)
Dr. rer. nat. Anne Schönbrunn (Funktionelle Immundiagnostik - A.Schoenbrunn@IMDBerlin.de)
Dr. rer. nat. Sabine Schütt (Immungenetik - S.Schuett@IMD-Berlin.de)
Andrea Thiem, Praktische Ärztin (Mikrobiom & Orthomolekulare Medizin - A.Thiem@IMDBerlin.de)